Regulation der Genexpression durch virale RNA und viral-bakterielle DNA in retinalen Pigmentepithelzellen

Bibliographische Beschreibung cand. med. Anton Brosig Regulation der Genexpression durch virale RNA und viral-bakterielle DNA in retinalen Pigmentepithelzellen Universität Leipzig, Dissertation 103 Seiten, 120 Literaturangaben, 19 Abbildungen, 10 Tabellen Die altersbedingte Makuladegeneration (AMD) zählt zu den häufigsten Erblindungsursachen in der westlichen Welt. Die Pathogenese der AMD ist mit lokaler und systemischer Entzün-dung assoziiert. Verschiedene Studien weisen darauf hin, dass virale und/oder bakterielle In-fektionen zu einer Verstärkung dieser Entzündungsreaktion in der alternden Retina führen. Um ein besseres Verständnis der bei der AMD ablaufenden pathologischen Mechanismen zu erlangen, wurden die Effekte des synthetischen viralen RNA Analogons Poly(I:C) und der viral-bakteriellen DNA (CpG-ODN) auf die Expression von Genen, die bei der Pathogenese der AMD involviert sind, verglichen. Die Untersuchungen wurden an kultivierten humanen retinalen Pigmentepithelzellen (RPE) durchgeführt. Es wurde gefunden, dass Poly(I:C) die Genexpression des Pattern-Recognition-Rezeptors (PRR) TLR3, der Transkriptionsfaktoren HIF-1α und p65/NF-κB, des angiogenen Faktors bFGF, von zahlreichen Entzündungsmediatoren (IL-1β, IL-6, TNFα, MCP-1, MIP-2) sowie der Komplementfaktoren C5, C9, CFB induziert. Weiterhin initiierte die Stimulation mit Po-ly(I:C) sowohl die Aktivierung der intrazellulären Signalproteine ERK1/2 und p38-MAPK als auch die Sekretion von bFGF und TNFα aus den Pigmentepithelzellen. Die Poly(I:C)-induzierte Gentranskription wird durch verschiedene Signalwege und Transkriptionsfaktoren vermittelt. CpG-ODN führte bei den RPE-Zellen nur zu einer geringen, transienten Erhöhung der Genexpression der Transkriptionsfaktoren p65/NF-κB und NFAT5 und der Komplement-faktoren C5 und C9. Die Wirkung viraler RNA und der moderate Einfluss viral-bakterieller DNA auf die Genex-pression bei RPE-Zellen legen nahe, dass vor allem virale RNA physiologische Veränderungen im RPE induziert und somit Entzündungsreaktionen in der alternden Retina verstärkt. Weiter-hin lässt sich schließen, dass eine selektive Inhibition einzelner Signalwege oder Transkripti-onsfaktoren im RPE wahrscheinlich nicht ausreicht, um die Entwicklung einer AMD effektiv zu verhindern