Reverse Engineering Methoden zur Rekonstruktion von Genregulationsnetzwerken aus Genexpressionsdaten

Neue Technologien auf dem Gebiet der Molekularbiologie ermöglichen es, das Expressionsverhalten mehrerer tausend Gene gleichzeitig zu untersuchen. Einen wichtigen Ansatz zur Analyse der dabei gewonnenen Genexpressionsdaten bilden Reverse Engineering Methoden. Sie versuchen, regulatorische Interaktionen zwischen den Genen aufzudecken und mit der Rekonstruktion des zugrundeliegenden genetischen Netzwerks das komplexe Zusammenspiel der Gene zu verstehen. Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, einen umfassenden Überblick über diesen Ansatz der Datenanalyse zu vermitteln. Der erste Teil der Arbeit betrachtet zunächst die theoretischen Aspekte der Reverse Engineering Methoden, um so dem Leser eine praktische Anwendung zu erleichtern und ihm beim Verständnis ausgewählter Ansätze zu helfen. So werden in diesem ersten, theoretischen Teil mögliche genetische Netzwerkmodelle vorgestellt, welche zur Beschreibung der Genexpressions- und Genregulationsprozesse dienen, und verschiedene Reverse Engineering Algorithmen detailliert beschrieben, die die Parameter eines Netzwerkmodells mit Hilfe der gegebenen Expressionsdaten bestimmen und damit festlegen, zwischen welchen Komponenten des Netzwerks regulatorische Einflüsse bestehen. Aufgrund der Begrenzung derzeit bereitstehender Expressionsdaten sowohl in Bezug auf den Datenumfang als auch bezüglich der experimentell verfügbaren Datentypen � in der Regel sind nur die mRNA-Konzentrationen gegeben, denn diese sind wesentlich einfacher und genauer zu messen als die Protein-Konzentrationen �, muß bei der Definition eines Netzwerkmodells stark von der biologischen Realität abstrahiert werden. Weitere theoretische Überlegungen betreffen die Integration von Vorwissen als eine wichtige Strategie zur Unterstützung der Rekonstruktion eines genetischen Netzwerks. Alle vorgestellten Reverse Engineering Algorithmen wurden implementiert und können im zweiten, praktischen Teil dieser Arbeit ausführlich getestet werden. Zunächst erfolgen die Untersuchungen auf Basis von Simulationsdaten. Sie liefern wichtige Einblicke in das grundlegende Verhalten der Algorithmen in Abhängigkeit von verschiedenen Eigenschaften des zu rekonstruierenden Netzwerks und der verfügbaren Daten. Ein Anwendungsbeispiel testet schließlich alle Reverse Engineering Methoden auch an realen Expressionsdaten. Es vermittelt so abschließend einen Eindruck davon, inwieweit die auf abstrakten Netzwerkmodellen basierenden Reverse Engineering Methoden die Identifizierung von regulatorischen Einflüssen aus derzeit verfügbaren Expressionsdaten überhaupt ermöglichen und verdeutlicht die Probleme bei der praktischen Anwendung der Methoden