Klinische und funktionelle Charakterisierung einer stark wachstumsretardierten Patientin mit einer zusammengesetzten heterozygoten Pericentrinmutation und einer heterozygoten IGF1-Rezeptor Mutation.

Die menschliche Entwicklung ist charakterisiert durch ein rasches fetales Wachstum, ein langsames postnatales Wachstum, ein kontinuierliches Wachstum im Laufe der Kindheit sowie einen Wachstumsschub während der Pubertät. In den letzten Jahren wurde gezeigt, dass Mutationen in den Genen des Pericentrins (PCNT) und des Insulin-like growth factor-1 Rezeptors (Insulin ähnlicher Wachstumsfaktor Typ 1 Rezeptor, IGF1R) seltene Auslöser von prä- und postnataler Wachstumsrestriktion darstellen können. In dieser Arbeit wird eine stark wachstumsretardierte Patientin mit zusammengesetzter heterozygoter PCNT-Mutation und heterozygoter IGF1R-Mutation beschrieben. Ziel dieser Arbeit war zum einen die ausführliche klinische Charakterisierung der Patientin. Zum anderen sollte auf zellulärer Ebene überprüft werden, inwieweit die genannten Mutationen den Phänotyp der Patientin erklären. Um die funktionellen Zusammenhänge zu untersuchen, wurden in vitro Assays durchgeführt. Hierfür standen neben mit dem mutierten Rezeptor transfizierte IGF1R-defiziente Mausfibroblasten (R--Zellen) auch humane Fibroblasten zur Verfügung. Es wurden die totale und die extrazelluläre Rezeptorexpression, die IGF1 induzierte Stimulierung und die Signaltransduktion des mutierten IGF1R untersucht. Weiterhin wurde die proliferative Kapazität der Patientenfibroblasten analysiert. Die Ergebnisse dieser Analysen ergaben keine relevanten Funktionseinschränkungen des mutierten IGF1R. Demgegenüber steht eine reduzierte Zellproliferation der Patientenfibroblasten. Die zugrunde liegenden Mechanismen der verminderten Proliferationskapazität sind womöglich den PCNT-Mutationen zuzurechnen. In Versuchen zur IGF1 induzierten Proliferationssteigerung konnte die Proliferation der Patientenfibroblasten zwar kurzfristig stimuliert werden, bei längerer IGF1-Stimulation konnte jedoch das bestehende Proliferationsdefizit nicht ausgeglichen werden. Die genauen molekularbiologischen Auswirkungen der PCNT-Mutation in Bezug auf den ausgeprägten Phänotyp der Patientin müssen in zukünftigen Arbeiten noch weiter aufgeklärt werden