Binge drinking : the impact on neurogenesis and current therapeutic approaches

Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2016Binge drinking, um padrão caracterizado pelo consumo elevado de álcool numa única ocasião, pode ocorrer ao longo da vida, iniciando-se na adolescência e continuando na idade adulta. Adicionalmente aos efeitos de dependência, estudos anteriores demonstraram que a patologia induzida pelo álcool inclui alterações na neurogénese e ativação das células gliais. Além disso, foi apontado que o padrão binge produziu modificações nos mecanismos de memória e propriedades eletrofisiológicas no hipocampo. Esta desordem e os seus efeitos crónicos têm sido estudados extensivamente no hipocampo adolescente através de um modelo de consumo de 4 dias, mas os efeitos agudos permanecem desconhecidos. A par disso, a pesquisa de farmacoterapia focada no uso de álcool tem sido insignificante e as opções atuais têm várias desvantagens. Assim, compostos antioxidantes, tais como a N-acetilcisteína (NAC) podem ser úteis para controlar os efeitos danosos e dependência provocados pelo consumo de álcool. Portanto, com este estudo procurou-se determinar um limiar de danos cerebrais utilizando vários marcadores de remodelação neuronal. Além disso, utilizou-se o modelo de extinção-reincidência para testar a eficácia e tolerabilidade da NAC para atenuar o restabelecimento da busca de álcool. Dezasseis ratos Sprague-Dawley machos adolescentes foram expostos a álcool (3,0 g / kg, i.p) duas vezes consecutivas com um intervalo de 9 h. Os níveis de vimentina co-marcada com proteína ácida fibrilar glial (GFAP) (astrogliose reativa), doublecortin (neurónios recém-nascidos) e HMGB1 (neuroinflamação) foram avaliados no hipocampo 48h após a administração final de etanol. As técnicas de imunohistoquímica e imunohistofluorescência revelaram um aumento de pelo menos 20% tanto para a marcação vimentina + GFAP como para HMGB1, mas sem modificações significativas para a doublecortin. Com o objetivo de investigar as supostas propriedades anti-craving da NAC, dezassete ratos machos Long Evans foram expostos a várias sessões de acesso de curta duração (15 min) a álcool (20% v/v, per os) (Caixas de Skinner) após o tratamento NAC (100 mg / kg, i.p). Além disso, o teste de auto-administração de Skinner exige uma avaliação das capacidades locomotoras usando a técnica de campo aberto. Verificou-se uma redução de 35% do consumo de álcool e 80% de busca de álcool em relação ao grupo controlo, sem efeitos sedativos. Coletivamente, estes dados indicam que a exposição tipo binge de 1 dia é suficiente para obter sinais efetivos de inflamação no hipocampo que poderá estar envolvida em desregulações subsequentes. Além disso, a N-acetilcisteína evitou as alterações comportamentais e bioquímicas provocadas pelo álcool e revelou-se uma substância segura e bem tolerada com propriedades promissoras.Binge-drinking, characterized by a consumption of high volumes of alcohol on a single occasion, can occur across the life span beginning in adolescence and continuing through adulthood. Besides addiction effects, previous studies showed that EtOH-induced pathology includes changes in neurogenesis and glial cell activation. Also, it was demonstrated that binge-like pattern of alcohol consumption produced modifications on mechanisms of memory and electrophysiological properties in hippocampus. This disorder and its chronic effects have been studied extensively in adolescent hippocampus through a 4-day binge alcohol model, but acute effects remain unknown. Additionally, pharmacotherapy research focused on alcohol use has been insignificant and current options have several disadvantages. Thus antioxidant compounds, such as N-acetylcysteine (NAC) could be useful to control the damage and craving effects done by alcohol consumption. Therefore, these experiments sought to determine a threshold for hippocampus damage using various markers of neuronal remodelling. Furthermore it was used the extinction-reinstatement model of relapse to test the ability and tolerability of NAC to attenuate the reinstatement of alcohol-seeking. Sixteen adolescent male Sprague-Dawley rats were exposed to ethanol (3.0 g/kg, i.p) for two consecutive times at 9-h intervals. Levels of vimentin co-labeled with glial fibrillary acidic protein (GFAP) (reactive astrogliosis), doublecortin (newborn neurons) and HMGB1 (neuroinflammation) were assessed in the hippocampus 48 h after the final ethanol administration. Immunohistochemistry and immunohistofluorescence revealed at least an increase by 20% for both vimentin+GFAP and HMGB1, but no significate modifications for doublecortin. In order to investigate the supposed anti-craving properties of NAC, seventeen adolescent male Long Evans rats were exposed to several sessions of short-time access (15 min) to alcohol (20% v/v, per os) in an operant auto-administration paradigm (Skinner boxes) after treatment (100 mg/kg, i.p). Also, the Skinner‘s auto-administration of ethanol test required an assessment of locomotor abilities using the open field technique. We found a reduction by 35% of alcohol consumption and 80% of alcohol seeking compared to saline group, without sedative compromising effects. Collectively, these data indicate that 1-day exposure of binge-like ethanol is enough to obtain effective signs of alcohol-induced hippocampal inflammation which might be involved in subsequent deregulations. Additionally, N-acetylcysteine prevented the behavioural and biochemical changes brought by alcohol and it reveals itself a safe and well-tolerated drug with promising properties