A dinâmica do tecido ósseo : desenvolvimento, estrutura e função

Trabalho final de mestrado integrado em Medicina àrea científica de Ortopedia/Histologia, apresentado à Faculdade de Medicina da Universidade de CoimbraA permanente reorganização do tecido ósseo, visando uma constante adaptação ou reparação da sua microestrutura óssea, é levada a cabo por diversas células ósseas, que assumem várias formas e funções e que, no seu conjunto, constituem a série osteoblástica e a série osteoclástica. As células osteoprogenitoras derivam de células mesenquimatosas pluripotenciais presentes no periósteo e no estroma da medula óssea, originando 4 sub-populações principais: os pré-osteoblastos, os osteoblastos maduros, as células de revestimento ósseo e os osteócitos, sendo todas elas consideradas como diferentes estádios funcionais do mesmo tipo de célula. A remodelação óssea implica a reconstrução de uma área, iniciando-se sempre com um processo de reabsorção. Os osteoclastos são as células com maior responsabilidade nos dinâmicos processos de remodelação óssea. Na série osteoclástica podemos incluir os monócitos circulantes, os monócitos presentes na medula óssea, os pré-osteoclastos e os osteoclastos. Os osteoclastos são membros da linha celular dos monócitosmacrófagos, podendo a sua diferenciação resultar de precursores mielóides mas também de células macrofágicas já bem diferenciadas. O processo de diferenciação das células da linha osteoclástica está muito controlado pelas células da linha osteoblástica, através de um eixo de regulação comum, vulgarmente conhecido por RANKL/RANK/OPG. Com efeito, o equilíbrio entre formação e reabsorção óssea está na dependência das flutuações locais do racio RANKL/OPG. O ciclo celular da remodelação compreende uma série ordenada de eventos que vão converter uma superfície em repouso numa zona em remodelação seguindo uma sequência imutável de activação (A)- reabsorção (R) - formação (F). As equipas celulares responsáveis por estas múltiplas actividades incluem não só células específicas do tecido ósseo como células do sistema imunitário. Nesta perspectiva, um mecanismo de tipo inflamatório parece estar na base de todo o processo de remodelação, podendo mesmo considerar-se o próprio processo de remodelação (ele próprio) como sendo uma resposta inflamatória localizada nas áreas de tecido ósseo estrutural ou funcionalmente danificado. Da comunicação e integração das células do sistema imunitário e do sistema osteoarticular, compartilhando uma base comum, surgiu uma área emergente, de contornos mal definidos, mas de estreita articulação e sincronismo, denominada osteoimunologia. A osteoimunologia assenta num eixo de regulação comum vulgarmente conhecido por RANKL/RANK/OPG, já anteriormente descrito, que constitui uma ponte molecular responsável pelo crosstalk e íntima relação entre o sistema imune e o metabolismo ósseo. Em situações patológicas o processo de remodelação óssea sofre quase sempre um desvio para privilegiar a osteoclastogénese, conduzindo a um reforço da reabsorção óssea, relativamente à formação. Nos casos de artrite reumatóide observa-se uma forte participação de linfócitos T (TH-17 cells) no processo de formação dos osteoclastos, traduzindo uma contribuição determinante destas células (estimulando a produção de RANKL) para a perda da massa óssea e consequente deformação articular. Pode actualmente considerar-se a artrite reumatóide como uma RANKL disease. Uma excessiva perda óssea observa-se não só nas doenças inflamatórias, mas também nas doenças auto-imunes e neoplásicas. Também acompanhada por um processo inflamatório, neste caso mediado pelo défice de estrogénios, a osteoporose será abordada com especial atenção e de uma forma interdisciplinar, por constituir o maior problema de saúde pública para adultos saudáveis acima dos 55 anos de idade e se prever um aumento da sua incidência mundial de 3 vezes nos próximos 5 anos devido ao envelhecimento da população, se não houver nenhuma estratégia interventiva. O défice de estrogénios tem efeitos directos estimulando a linhagem osteoclástica e inibindo a linhagem osteoblástica e efeitos indirectos, principalmente mediados por células do sistema imunitário, com activação de células T. O estado pró-inflamatório que acompanha a osteoporose e o envelhecimento em geral designa-se por inflammaging. O tecido ósseo constitui um destino frequente para a instalação e formação de lesões neoplásicas secundárias. Ainda que à primeira vista a natureza mineralizada do tecido ósseo possa parecer uma barreira ao desenvolvimento de grandes formações tumorais, esta circunstância é, no entanto, facilmente contornada e ultrapassada pelas células cancerosas. . O “diálogo” entre as células cancerosas (seed) e o micro-ambiente existente nos órgãos alvo (soil) irá orientar o destino das células metastáticas e a possível existência de condições para a sua proliferação e sobrevivência. Pode afirmar-se, pois, que o tecido ósseo constitui, um terreno fértil para os processos de metastização tendo em conta que: a) é formado por áreas metabolicamente muito activas e altamente vascularizadas; b) possui um sistema vascular que permite uma fácil entrada e saída das células; c) os normais processos de remodelação óssea (necessários a uma constante adaptação deste tecido ao meio ambiente) fornecem moléculas quimiotácticas e factores de crescimento para o meio ambiente que, por um lado atraem as células cancerosas e por outro suportam o seu crescimento. Com efeito, a matriz óssea constitui um rico “armazém” de factores de crescimento que são libertados durante o turnover ósseo. Deste modo, as células cancerosas aí residentes encontram um cocktail de citoquinas e factores favoráveis ao seu desenvolvimento; d) finalmente, as células cancerosas podem modular a actividade dos osteoblastos e osteoclastos a seu favor, desenvolvendo em paralelo uma rede vascular de suporteThe dynamic nature of the skeleton is achieved by a process called «remodeling», which involves the co-ordinated actions of osteoclasts, osteoblasts, osteocytes within the bone matrix and osteoblast-derived linning cells that cover the surface of bone. The co-ordinated actions of these cells is described as the «Basic Multicellular Unit». A bone remodeling compartment (BRC) is created beneath the flattened osteoblast linning cells at a location near the damage, so that recruitment os precursor cells destined to become the osteoclasts and osteoblasts occurs near the damage to be repaired. Remodeling commences with signals that initiate osteoclast formation, followed by osteoclast-mediated bone resorption, a reversal period, and then a long period of bone matrix formation mediated by osteoblasts, followed by mineralization of the matrix. Bone remodeling is tightly regulated by central, systemic and local factors. The relative concentration of RANKL and OPG in bone is a major determinant to balance bone formation and resorption. The bone and immune systems share an abundance of molecules and regulatory mechanisms. The interaction between the immune and skeletal systems has long be acknowledged, but investigation into rheumatoid arthritis ha highlighted the importance of the dynamic interplay between the two systems. Osteoimmunology analyses the interactions between bone and immune cells. In the bone destruction associated with RA, IL-17-producing helper T cells (Th 17) play a major role by inducing RANKL and therefore RA can be considered as a RANKL disease. The same applies to other inflammatory and auto-immune disorders and to cancer. Since 1941 that osteoporosis has been proposed as a consequence of estrogen deficiency. Collectively, estrogen deficiency has direct as well as indirect impacts on bone metabolism all of which promote osteoclastogenesis through T cell activation. The proinflammatory status associated with aging in general and the postmenopausal phase in particular is refered to as «inflammaging», which is evidenced by the increase of systemic IL-1, IL-6 and TNF-α. The skeleton is a common destination for many cancer metastases. Several molecular mechanisms bring about cancer calls to metastize to bone, and osteotropic cancer cells are believed to acquire a bone cell pseudo-phenotype by osteomimicry, which improve homing, adhesion, proliferation and survival in the bone microenvironment. Several microenvironmental factors improve the ability of cancer cells to develop at skeletal sites and a reciprocal deleterious stimulation generates a vicious cycle between the tumor cells and the cells residing in the bone environment. In some patients, bone metastases develop many years after the surgical removal of the primary tumor, suggesting that the osteotropic malignant cells may have a long period of quiescence before developing the secondary lesion. The osteoblast niche, known to maintain the hematopoietic stem cell population in a quiescent status, is likely to be involved in the development of bone metastase