Application d'un modèle PBPK poisson à des mélanges binaires

L'évaluation du risque environnemental implique une évaluation précise de l'exposition des organismes à partir des concentrations environnementales des substances chimiques (dose externe). Le développement de modèles mécanistiques capables de prédire la "dose interne" directement responsable de la toxicité permet d'améliorer la quantification des relations doses-réponses. Ces modèles de toxicocinétique (TK) sont notamment capables d'extrapoler les données obtenues entre les espèces et entre les conditions de laboratoire / de terrain. Dans ce contexte, l'objectif de notre travail était de développer des modèles utilisables en évaluation du risque environnemental (i.e., intégrant des sources de données multiples) pour prédire la TK des substances simples ou en mélanges chez le poisson. Ainsi, un modèle TK à base physiologique (PBPK) générique a été développé pour quatre poissons téléostéens (la truite arc-en-ciel, le poisson zèbre, le vairon tête de boule, l'épinoche à trois épines). Ce modèle prend en compte les principales caractéristiques physiologiques des poissons pour modéliser les processus ADME sous-jacents à la TK. Les paramètres spécifiques des substances ont été estimés par des modèles QSAR. Un terme optionnel a été ajouté à ces modèles pour prendre en compte les interactions métaboliques. Pour tester les capacités prédictives des modèles, deux cas d'étude ont été choisis en fonction de la disponibilité des données de TK et de toxicodynamique (TD) pour les composés seuls et en mélange binaire. Dans le premier cas d'étude, les interactions entre la mélamine et l'acide cyanurique ont été étudiées. Ces substances étant polaires, les coefficients de partitions ont été extrapolés à partir d'études sur les mammifères ou ajustés aux données sur les substances simples. Les données de TK et TD en mélange (Liu et al., 2014 ; Reimschuessel et al., 2008) obtenues sur la truite arc-en-ciel ont été utilisées pour évaluer nos modèles. Dans le second cas d'étude, l'interaction entre le chlorpyriphos et la perméthrine a été simulée. Ces composés étant hydrophobes, la plupart des coefficients de partage ont été prédits par les modèles QSAR. Plusieurs hypothèses ont été testées sur différents jeux de données (Glickman et al. 1981 ; Jarvinen et al., 1983) pour expliquer la synergie sur l'inhibition de l'acétylcholinestérase. Les modèles développés permettent de modéliser les interactions observées au niveau de la TK et de la TD. Les estimations des paramètres spécifiques aux substances par des modèles QSAR et l'extrapolation d'une espèce à une autre permettent de compenser le manque de données sur les poissons