Contrôle optimal de la neuromodulation non-invasive pour le traitement des syndromes d'apnée du sommeil

Sleep apnea syndrome (SAS) is a multifactorial disease characterized by recurrent episodes of breathing pauses or significant reductions in respiratory amplitude during sleep. These episodes may provoke acute cardiorespiratory responses along with alterations of the sleep structure, which may be deleterious in the long term. Several therapies have been proposed for the treatment of SAS, being continuous positive airway pressure the gold standard treatment. Despite its excellent results in symptomatic patients, there is a 15% initial refusal rate and long term adherence is difficult to achieve in minimally symptomatic patients. Therefore, the development of non-invasive SAS treatment methods, with improved acceptability, is of major importance. The objective of this PhD thesis is to propose new signal processing and control methods of non-invasive neuromodulation for the treatment of SAS. The hypothesis underlying this work is that bursts of kinesthetic stimulation delivered during the early phase of apneas or hypopneas may elicit a controlled startle response that can activate sub-cortical centers controlling upper airways muscles and the autonomic nervous system, stopping respiratory events without generating a cortical arousal. In this context, the first part of this manuscript is dedicated to the description of a novel real-time monitoring and therapeutic neuromodulation system, which functions as a multi-purpose device for SAS diagnosis and treatment through kinesthetic stimulation. This system has been developed in the framework of an ANR TecSan project led by our laboratory, with the participation of Sorin CRM SAS. The main contributions in this thesis are focused on the signal processing and control aspects of this system, as well as the electronics associated. Another contribution is related to the evaluation of these methods and devices through specific clinical protocols. In a second part, we propose a first optimal On/Off control method for delivering kinesthetic stimulation, using as control variable the output of a real-time respiratory event detector. A unique stimulation strategy where a constant stimulation amplitude is applied upon event detention was implemented in a first clinical protocol, dedicated to assessing the patient response to therapy. Results showed that 75% of the patients responded correctly to therapy, showing statistically significant reductions in respiratory event durations. Also, significant decreases in the SaO2 variability were also found when implementing a novel acute analysis method. Since we hypothesized that inappropriate patient selection could explain the observed lack of response in 25% of patients, we proposed a method to differentiate patients who could benefit from this therapy based on the estimation of complexity-based indexes of heart rate variability. Results of these analyses showed that the effectiveness of this therapy seems correlated to a functional autonomic nervous system. Finally, an improved closed-loop control method integrating concurrent, coupled proportional-derivative (PD) controllers in order to adaptively change the kinesthetic stimulation was proposed. It uses as control variables three physiological signals recorded in real-time: Nasal pressure, oxygen saturation and the electrocardiogram signal. A second clinical protocol with the main objective of validating the control algorithm for patient-specific adaptive kinesthetic stimulation was launched. Several improvements to the first version of the system were developed to allow the integration of the proposed controller. Preliminary results from the first phase of this study validated the proposed controller operation and showed that the controller was able to provide adaptive kinesthetic stimulation in function of the patient-specific responses. A second phase of this study implementing the proposed controller and the set of the selected control parameters from the first phase is currently ongoing.Le syndrome d'apnée du sommeil (SAS) est une maladie multifactorielle caractérisée par des épisodes récurrents de pauses respiratoires ou des réductions significatives de l'amplitude respiratoire pendant le sommeil. Ces épisodes peuvent provoquer des réactions cardiorespiratoires aiguës; délétères à long terme. Plusieurs thérapies ont été proposées, étant la pression positive continue des voies respiratoires (CPAP) le traitement de référence. Malgré ces excellents résultats chez les patients symptomatiques, le taux de refus initial est de 15% et une adhésion à long terme est difficile à atteindre. Par conséquent, le développement de méthodes de traitement non invasives, avec une meilleure acceptabilité, reste d’une importance majeure. Dans ce contexte, l’hypothèse qui sous-tend ce travail est qu’une stimulation kinesthésique contrôlée, délivrée au cours de la phase précoce de l’apnée, peut réduire la durée des événements respiratoires et, par la suite, limiter les désaturations d’oxygène associées, par une activation contrôlée du réflexe de sursaut. La première partie de ce manuscrit est consacrée à la description d'un nouveau système (PASITHEA) de surveillance en temps réel et de neuromodulation thérapeutique, qui fonctionne comme un dispositif polyvalent de diagnostic et de traitement de SAS par stimulation kinesthésique. Les principales contributions de cette thèse se concentrent sur les aspects du traitement du signal et du contrôle de ce système, ainsi que sur l'électronique associée. Une autre contribution est liée à l'évaluation de ces méthodes et dispositifs par des protocoles cliniques spécifiques. Dans une deuxième partie, nous proposons une première méthode de contrôle On/Off optimale pour délivrer la stimulation, en utilisant comme variable de contrôle la sortie d'un détecteur d'événements respiratoires en temps réel. Lors de la détection d'un événement, une stratégie de stimulation unique avec amplitude de stimulation constante est appliquée, cette dernière a été mise en œuvre dans le cadre d'un premier protocole clinique dédié à l'évaluation de la réponse du patient au traitement. Les résultats ont montré que 75% des patients répondaient correctement au traitement en termes de durées des épisodes respiratoires. De plus, des diminutions significatives de la variabilité du SaO2 ont également été constatées lors de la mise en œuvre d'une nouvelle méthode d'analyse aiguë. Puisque nous avons supposé qu'une sélection inappropriée des patients pourrait expliquer l'absence de réponse observée chez 25% des patients. Nous avons proposé une méthode pour différencier les patients qui pourraient bénéficier de cette thérapie, basée sur l'estimation d'indices de variabilité cardiaque. Les résultats de ces analyses ont montré que l'efficacité de cette thérapie semble corrélée à un système nerveux autonome fonctionnel. Enfin, une méthode améliorée de contrôle en boucle fermée, intégrant des correcteurs proportionnels-dérivés (PD) couplés et simultanés a été proposée afin de modifier de façon adaptative l’amplitude de stimulation kinesthésique délivrée au patient par le système thérapeutique, en utilisant comme variables de contrôle des signaux physiologiques enregistrés en temps réel. Un deuxième protocole clinique visant à valider l'algorithme de contrôle de la stimulation kinesthésique adaptative spécifique au patient a été initié. Plusieurs améliorations ont été effectuées à la première version du système afin de permettre l'intégration du contrôleur proposé. Les résultats préliminaires de cette étude ont validé le fonctionnement de notre contrôleur et ont montré que notre système était capable de fournir une stimulation kinesthésique adaptative en fonction des réponses propres au patient. Une autre phase de cette étude, mettant en œuvre le contrôleur avec un ensemble des paramètres de contrôle présélectionnés, est actuellement en cours