Progettazione e sintesi di analoghi degli ormoni tiroidei a nucleo indolico

Il lavoro sperimentale oggetto di questa tesi di laurea magistrale è stato dedicato alla progettazione ed alla sintesi di nuovi derivati eterociclici a nucleo indolico, pensati quali analoghi funzionali degli ormoni tiroidei. Gli ormoni tiroidei propriamente detti sono derivati aminoacidici contenenti iodio indicati con il termine di triiodotironina, o T3, e tiroxina, o T4. Il principale mediatore dell’attività tiroidea sulle cellule bersaglio è l’ormone T3, che viene prodotto dalla tiroide o dal metabolismo dell’ormone T4. Dopo essere stati biosintetizzati nei tireociti, gli ormoni tiroidei vengono secreti dalla tiroide sotto la regolazione dell'asse ipotalamo-ipofisi. Una volta secreti, vanno a legarsi ai recettori per gli ormoni tiroidei, identificati come TRα e TRβ, regolando numerose funzioni metaboliche quali: - il metabolismo glucidico, favorendo la glicogenolisi e la gluconeogenesi; - la lipolisi e la lipogenesi, inducendo la loro stimolazione; - la sintesi proteica; Sono poi coinvolti nello sviluppo e nel funzionamento di molti apparati come quello nervoso, cardiovascolare, gastrointestinale e scheletrico [1]. Un’alterazione del meccanismo circolare tiroide-ipotalamo-ipofisi che regola la produzione ed il rilascio di T3 e T4 induce specifiche condizioni patologiche identificate come iper- ed ipo-tiroidismo. L’ipotiroidismo, in particolare, è una sindrome clinica dovuta ad un’insufficiente azione degli ormoni tiroidei a livello tissutale che determina un rallentamento di tutti i processi metabolici. L’ipotiroidismo che si sviluppa durante la vita fetale e/o neonatale determina una riduzione importante e spesso permanente dei processi accrescitivi e di sviluppo neurologico. L’ipotiroidismo nell’adulto, che ha una frequenza elevata nel sesso femminile e nell’età avanzata, nella maggior parte dei casi è conseguente alla patologia autoimmune e determina un rallentamento generalizzato dei processi metabolici. L’unico approccio terapeutico possibile per l’ipotiroidismo è rappresentato dalla terapia ormonale sostitutiva, che consente di ripristinare uno stato di eutiroidismo. Si ricorre infatti alla somministrazione di levotiroxina, ovvero l’ormone sintetico della tiroide, che si ritrova in farmaci come l’Eutirox e il Tirosint. La terapia sostitutiva viene generalmente somministrata per via orale e consente al paziente di condurre una vita normale ma pone importanti problematiche, ad oggi ancora irrisolte. In particolare, obbliga a: • prolungare il digiuno post ingestione fino a un’ora, per permettere la migliore efficienza dell’assorbimento ormonale • evitare le interazioni con altri medicamenti che ne inibiscono l’assorbimento (colestiramina, sucralfato, idrossido di alluminio, inibitori di pompa protonica, solfato ferroso, statine), o con farmaci che ne aumentano la clearance (carbamazepina, rifampicina, fenitoina) o che riducono la conversione della T4 a T3 (amiodarone) • monitorare i livelli ormonali al fine di calibrare correttamente la terapia tiroxinica, soprattutto all’inizio. Oltre a queste problematiche, gli ormoni tiroidei hanno dimostrato anche di essere instabili chimicamente perché suscettibili di degradazione dovuta all’umidità, al calore e a condizioni estreme di pH [2,3], e la trasformazione in metaboliti privi di efficacia impedisce il mantenimento della condizione di eutiroidismo in modo costante e duraturo nel tempo. Negli ultimi anni l’interesse delle industrie farmaceutiche si è quindi rivolto verso la ricerca di analoghi funzionali degli ormoni tiroidei che siano più stabili dal punto di vista chimico. Questa tesi sperimentale è stata dedicata alla progettazione ed alla sintesi di tali analoghi funzionali a nucleo indolico, di formula generale 1, caratterizzati dalla presenza di una funzione carbossilica in posizione 2 ed un sostituente opportunamente funzionalizzato in posizione 5. Il frammento strutturale 2-carbossi-indolico è stato scelto allo scopo di mimare la porzione amminoacidica degli ormoni naturali: mantenuti ad una distanza reciproca analoga a quella di T3 e T4, il gruppo basico e la porzione carbossilica possono stabilire, in linea di principio, un’interazione analoga con il sito di legame a livello recettoriale. Inoltre, prendendo come riferimento la struttura cristallizzata del recettore TRβ con l’agonista GC-24 (PDB n° 1Q4X), ed allo scopo di mantenere interazioni simili con la tasca recettoriale, il nucleo indolico è stato funzionalizzato in posizione 5 utilizzando sostituenti diversi per ingombro sterico e caratteristiche elettroniche. BIBLIOGRAFIA 1. Paul M. Yen Physiological and Molecular Basis of Thyroid Hormone Action. Physiological Reviews. 2001, 81, 1097-1142 2. R.B. Shah, A. Bryant, J.Collier, M.J. Habib, M.A. Khan. Stability indicating validation HPLC method for quantification of levothyroxine with eight degradation peaks in the presence of excipients. International Journal of Pharmaceutics. 2008, 360, 77–82. 3. H.G. Gika, V.F. Samanidou, I.N. Papadoyannis. Development of a validated HPLC method for the determination of iodotyrosines and Development of a validated HPLC method for the determination of iodotyrosines and iodothyronines in pharmaceuticals and biological samples using solid phase extraction. Journal of Chromatography B. 2005, 814, 163–172