Molekulargenetische Untersuchungen von Neuregulin1-Isoformen

Beikert J. Molekulargenetische Untersuchungen von Neuregulin1-Isoformen. Bielefeld (Germany): Bielefeld University; 2004.Neureguline bilden eine Familie von extrazellulären Signalmolekülen, die das Wachstum und die Differenzierung von verschiedenen Zellpopulationen steuern. Durch die Ausschaltung verschiedener Elemente des Neuregulin1-Signalwegs konnten die vielfältigen Funktionen einzelner Faktoren näher beleuchtet werden. Es wurde demonstriert, dass sowohl die Gene für den Liganden als auch die Gene der Rezeptoren für die Embryonalentwicklung essentiell sind. Verschiedene Neuregulin1-Isoformen nehmen z.B. Einfluss auf die Entwicklung des Herzens und des Nervensystems oder sind an der Aufrechterhaltung einzelner Organfunktionen im adulten Organismus beteiligt. Eine bedeutende Rolle in der Neuron-Glia-Interaktion spielen die Typ III Neureguline. Sie sind für die Migration, die Proliferation und das Überleben von Schwann-Zellen und in diesem Zusammenhang auch für die Aufrechterhaltung von neuromuskulären Synapsen entscheidend. Trotz einer weiten Expression im ZNS konnte bislang die Rolle der Typ II Neureguline nicht verdeutlicht werden. In einer populären Hypothese konnte durch Kopplungsstudien und Feinkartierung diese Variante von Neuregulin1 als ein Kandidat für Schizophrenie vorgestellt werden. In dieser Arbeit sollten die Funktionen der Typ II und Typ III Neureguline näher untersucht werden. Durch das Generieren von geeigneten Vektoren wurden die Grundlagen geschaffen, um gezielte Mutationen ins Mausgenom einzubringen und die resultierenden Knockout-Mutanten näher zu charakterisieren. Mit Hilfe des Yeast Two-Hybrid Systems konnte ein potentieller Interaktionspartner der für die Typ II Neureguline spezifischen Kringle-Domäne identifiziert werden. Es handelt sich dabei um ZnT4, einen unter anderem im Gehirn exprimierten Zink-Transporter. Da Zink ein elementares Spurenelement ist und im Nervensystem von weitreichender Bedeutung ist, könnte diese Erkenntnis auch für klinische Aspekte von Interesse sein. Durch Verpaarungen von heterozygoten NRG1-KO-Mäusen mit mnd-Mutanten konnte Neuregulin1 als Kandidat für die "motor neuron degeneration", einer murinen Form der "Neuronalen Ceroid Lipofuscinose", ausgeschlossen werden