From top to bottom: genetic counseling in families ascertained through fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS)

A Síndrome do X frágil (SXF) é a forma mais comum de deficiência intelectual herdada. É causada por uma mutação no gene FMR1; (Fragile X Mental Retardation 1;), que resulta na deficiência da proteína FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein;). O gene FMR1;, localizado no braço longo do cromossomo X, em Xq27.3, possui uma repetição de trinucleotídeos (CGG)n em sua região 5\' não traduzida (região reguladora). Na população geral, o tamanho dessa repetição varia entre 5 a 44 trincas de bases. Uma expansão superior a 200 trinucleotídeos leva à hipermetilação e consequente silenciamento da transcrição do gene. Quando isso ocorre, tem-se uma mutação completa, a causa da SXF. Se a repetição expandida tem de 55 a 200 trincas de bases, chamada de pré-mutação, não ocorre hipermetilação e a proteína FMRP é produzida; portanto, a pré-mutação não está associada à SXF, porém está relacionada a outros quadros clínicos, particularmente à síndrome de tremor/ataxia associada ao X frágil (FXTAS; Fragile-X associated Tremor Ataxia Syndrome;) e à insuficiência ovariana primária associada ao X frágil (FXPOI; Fragile-X associated Primary Ovarian Insufficiency;). O objetivo deste trabalho foi investigar duas famílias cujos casos-índice foram encaminhados para o Centro de Pesquisa sobre o Genoma Humano e Células-Tronco para investigar ataxia espinocerebelar e nos quais a avaliação clínica e a história familial sugeriram a possibilidade de FXTAS; em ambos os pacientes, pré-mutação do gene FMR1; foi detectada. Na Família 1, foi feito o diagnóstico de SXF em um neto da propósita e foi identificada a mutação completa em várias filhas e netas, todas com dificuldade de aprendizado. Na Família 2 não foram identificadas mutações completas e em um dos netos do propósito detectou-se mosaicismo de alelo intermediário e pré-mutação. Assim, diante da variada apresentação fenotípica, a possibilidade de condição associada ao gene FMR1; deve ser considerada frente aos fenótipos de deficiência intelectual, dificuldade de aprendizado, falência ovariana prematura e síndrome de tremor-ataxia. O diagnóstico de FXTAS em famílias em que não há registro de SXF não é frequente, provavelmente diante do desconhecimento dessa possibilidade, mas tem importância fundamental para o aconselhamento genético, particularmente quanto à ocorrência de deficiência intelectualRIBEIRO, M. D. O. From top to bottom: genetic counseling in families ascertained through fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS) 2017. 64 f. Dissertação (Mestrado em Aconselhamento Genético e Genômica Humana) - Instituto de Biociências, Universidade de São Paulo, São Paulo, 2017. Fragile X syndrome (FXS) is the most common form of inherited intellectual disability. It is caused by a mutation in the Fragile X Mental Retardation 1 (FMR1;) gene located on the long arm of the X chromosome at Xq27.3 that results in FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein) deficiency. The FMR1; gene has a trinucleotide repeat (CGG)n at the 5\' untranslated region (regulatory region); in the general population, this repeat varies in size from 5 to 44 CGG triplets. An expanded repeat of more than 200 trinucleotides leads to hypermethylation and consequent silencing of the gene transcription - the full mutation that causes FXS. The repeat containing 55 to 200 triplets characterizes a premutation; there is no hypermethylation, the gene is transcribed, and the FMRP is produced; then premutations are not associated with FXS, but are related to other clinical conditions: Fragile X-associated Tremor/Ataxia Syndrome (FXTAS) and Fragile X-associated Primary Ovarian Insufficiency (FXPOI). The objective of this study was to investigate two families whose index cases were referred to the Centro de Pesquisa sobre o Genoma Humano e Células-Tronco to investigate spinocerebellar ataxia, whose clinical evaluation and family history suggested the possibility of FXTAS. Both probands were found to carry FMR1; premutations. In Family 1, the diagnosis of FXS was established in a grandson of the proband, and the full mutation was also identified in several of her daughters and granddaughters, all presenting with learning difficulties. In Family 2, no full mutations were detected; a proband\'s grandson had size mosaicism for FMR1; ; alleles, carrying an intermediate allele and a premutation. Although uncommon, possibly due to lack of knowledge about the syndrome, the diagnosis of FXTAS in families without FXS is important for genetic counseling, particularly regarding the occurrence of intellectual disabilit