Les vulnérabilités métaboliques des cancers résistants au cisplatine

Cisplatin is the most widely used chemotherapeutic agent, and resistance of neoplastic cells against this cytoxicant pose a major problem in clinical oncology. Here, we explored potential metabolic vulnerabilities of cisplatin-resistant non-small cell lung cancer and ovarian cancer cell lines. Cisplatin resistant clones were more sensitive to killing by nutrient deprivation in vitro and in vivo than their parental cisplatin-sensitive controls. The susceptibility of cisplatin-resistant cells to starvation could be explained by a particularly strong dependence on glutamine. Glutamine depletion was sufficient to restore cisplatin responses of initially cisplatin-resistant clones, and glutamine supplementation rescued cisplatin resistant clones from starvation-induced death. Mass spectrometric metabolomics and specific interventions on glutamine metabolism revealed that, in cisplatin-resistant cells, glutamine is mostly required for nucleotide biosynthesis rather than for anaplerotic, bioenergetic or redox reactions. As a result, cisplatin-resistant cancers became exquisitely sensitive to treatment with antimetabolites that target nucleoside metabolism.Le cisplatine est l'agent chimiothérapeutique le plus largement utilisé pour le traitement de la majorité des tumeurs solides, et la résistance des cellules néoplasiques à ce composé cytotoxique pose un problème majeur en oncologie clinique. Ici, nous avons exploré les vulnérabilités métaboliques potentielles de lignées cellulaires du cancer du poumon non à petites cellules résistantes au cisplatine. Il s’est avéré que les clones résistants au cisplatine (Cis-R) étaient plus sensibles à la mort induite par la privation nutritionnelle in vitro et in vivo en comparaison à leurs contrôles parentaux sensibles au cisplatine (Cis-S). La susceptibilité des cellules Cis-R à la privation nutritionnelle pourrait s'expliquer par une dépendance particulièrement forte vis-à-vis de la glutamine. La déplétion en glutamine était suffisante pour restaurer la sensibilité au cisplatine des clones initialement résistants, et la supplémentation en glutamine a permis le sauvetage des clones Cis-R de la mort induite par la privation nutritionnelle. Les analyses du métabolome par spectrométrie de masse et les interventions spécifiques sur le métabolisme de la glutamine ont révélé que, dans les cellules Cis-R, la glutamine est surtout nécessaire pour la biosynthèse des nucléotides plutôt que pour les réactions anaplérotiques, bioénergétiques ou redox. En conséquence, les cancers Cis-R sont devenus extrêmement sensibles au traitement par des antimétabolites ciblant le métabolisme des nucléosides