Design tools for the engineering of biological systems

En biologie synthétique, il existe plusieurs manières d’adresser les problèmes soulevés dans plusieurs domaines comme la thérapeutique, les biofuels, les biomatériaux ou encore les biocapteurs. Nous avons choisi de nous concentrer sur l’une d’entre elles : les réseaux de régulation génétique (RRG). Un constat peut être fait : la diversité des problèmes résolus grâce aux RRGs est bridée par la complexité de ces RRGs, qui a atteint une limite. Quelles solutions s’offrent aux biologistes, pour repousser cette limite et continuer d’augmenter la complexité de leur système ? Cette thèse a pour but de fournir aux biologistes les outils nécessaires à la conception et à la simulation de RRGs complexes. Un examen de l’état de l’art en la matière nous a mené à adapter les outils de la micro-électronique à la biologie ainsi qu’à créer un algorithme de programmation génétique pour la conception des RRGs. D’une part, nous avons élaboré les modèles Verilog A de différents systèmes biologiques (passe-bande, proie-prédateur, repressilator, XOR) ainsi que de la diffusion spatiotemporelle d’une molécule. Ces modèles fonctionnent très bien avec plusieurs simulateurs électroniques (Spectre et NgSpice). D’autre part, les premières marches vers l’automatisation de la conception de RRGs ont été gravies. En effet, nous avons développé un algorithme capable d’optimiser les paramètres d’un RRG pour remplir un cahier des charges donné. De plus, la programmation génétique a été utilisée pour optimiser non seulement les paramètres d’un RRG mais aussi sa topologie. Ces outils ont su prouver leur utilité en apportant des réponses pertinentes à des problèmes soulevés lors du développement de systèmes biologiques. Ce travail a permis de montrer que notre approche, à savoir adapter les outils de la micro-électronique et utiliser des algorithmes de programmation génétique, est valide dans le contexte de la biologie synthétique. L’assistance que notre environnement de développement fournit au biologiste devrait encourager l’émergence de systèmes plus complexes.In synthetic biology, Gene Regulatory Networks (GRN) are one of the main ways to create new biological functions to solve problems in various areas (therapeutics, biofuels, biomaterials, biosensing). However, the complexity of the designed networks has reached a limit, thereby restraining the variety of problems they can address. How can biologists overcome this limit and further increase the complexity of their systems? The goal of this thesis is to provide the biologists with tools to assist them in the design and simulation of complex GRNs. To this aim, the current state of the art was examined and it was decided to adapt tools from the micro-electronic field to biology, as well as to create a Genetic Programming algorithm for GRN design. On the one hand, models of diffusion and of other various systems (band-pass, prey-predator, repressilator, XOR) were created and written in Verilog A. They are already implemented and well-functioning on the Spectre solver as well as a free solver, namely NgSpice. On the other hand, the first steps of automatic GRN design were achieved. Indeed, an algorithm able to optimize the parameters of a given GRN according to a specification was developed. Moreover, Genetic Programming was applied to GRN design, allowing the optimization of both the topology and the parameters of a GRN. These tools proved their usefulness for the biologists’ community by efficiently answering relevant biological questions arising in the development of a system. With this work, we were able to show that adapting microelectronics and Genetic Programming tools to biology is doable and useful. By assisting design and simulation, such tools should promote the emergence of more complex systems