Síntese e avaliação in vitro da atividade de derivados de quinolina na hiperfosforilação de proteínas tau na doença de Alzheimer

A doença de Alzheimer é uma doença neurodegenerativa crónica caracterizada pela perda progressiva de memória e da cognição, e pelo aparecimento de distúrbios comportamentais e funcionais, culminando num comprometimento geral da realização de atividades diárias. Os principais traços caracterizadores desta doença são as placas senis resultantes da deposição extracelular de proteína beta-amiloide (Aβ) e as tranças neurofibrilares intracelulares resultantes de emparelhamentos entre proteínas tau (τ) hiperfosforiladas. A cinase dependente de ciclina 5, CDK5, está referenciada como uma das principais cinases envolvidas no processo de hiperfosforilação das proteínas tau e encontra-se hiperativa quando complexada com uma proteína truncada p25, em condições de neurodegenerescência. A inibição deste complexo representa uma possível abordagem para impedir a hiperfosforilação da tau. Atualmente não existe cura para a doença de Alzheimer. As terapêuticas atuais atuam meramente ao nível sintomático, não promovendo alterações significativas na progressão da doença. É, portanto, crucial o desenvolvimento de investigação que possibilite um maior conhecimento dos mecanismos da doença, por forma a identificar alvos terapêuticos que consubstanciem o desenvolvimento racional de moléculas que possam representar soluções farmacológicas para a doença de Alzheimer. As quinolinas são um grupo de compostos orgânicos caracterizados por um duplo anel resultante da fusão entre um benzeno e uma piridina, por intermédio de dois átomos de carbono adjacentes. A versatilidade do quimiótipo quinolínico tem estimulado um interesse particular nesta classe ao longo de muitas décadas, citando-se o exemplo da sua aplicação em medicina, como antibióticos e antimaláricos, entre outras aplicações terapêuticas, estando também em avaliação a sua aplicação no tratamento de doenças neurodegenerativas, nomeadamente na doença de Alzheimer. Neste sentido, a presente monografia apresenta uma revisão bibliográfica relativa aos fundamentos teóricos associados à doença de Alzheimer, debruçando-se sobre os processos que envolvem as proteínas tau e o complexo CDK5-p25, sendo este escrutinado como alvo terapêutico a considerar na concepção e síntese de compostos baseados numa estrutura química contendo um núcleo quinolínico enquanto candidatos promissores a fármacos modificadores da doença. Para além da síntese de derivados quinolínicos com atividade para o complexo CDK5-p25, é apresentado, neste âmbito, um estudo da atividade de fármacos antimaláricos derivados do quinino a nível do alvo terapêutico supramencionado, uma vez que constituem fármacos cuja estrutura se baseia igualmente num núcleo quinolínico e cujo perfil de metabolização e segurança já se encontra estabelecido. Este estudo permitiu identificar um via de síntese de quinolinas eficiente, incorporando técnicas mais recentes, e comprovar a possibilidade de indução de neurotoxicidade utilizando glutamato, para posterior avaliação da capacidade inibitória dos derivados de quinolina sintéticos farmacologicamente interessantes, no alvo selecionado