Evaluación de la eficacia de la administración del antioxidante n-acetilcisteína en pacientes trasplantados de hígado

El trasplante hepático(TH) es el tratamiento de elección en las enfermedades hepáticas en estadio terminal, sin embargo, el desequilibrio entre el número de donantes y pacientes en lista de espera ha conducido a las diferentes unidades de trasplante a la utilización de injertos procedentes de donantes con criterios extendidos. Esta práctica, se ha traducido en una reducción de la tasa de mortalidad entre los pacientes en lista de espera, a expensas de un aumento de las complicaciones post-trasplante, como la disfunción temprana del injerto. Dicha complicación influye negativamente tanto en la evolución del paciente como del injerto después del traplante. Sin embargo, sigue sin existir actualmente una solución para disminuir la incidencia de la disfunción del injerto, incidencia que se relaciona directamente con la calidad de hígado donante. La isquemia/reperfusión (IR) producida durante la conservación del injerto hepático es la clave para la disfunción inicial del injerto después del trasplante. Desafortunadamente, la utilización de hígados marginales produce efectos negativos en la función inicial del injerto, condicionando un daño por IR, que es la principal causa de la disfunción del injerto. La fisiopatología de la isquemia resperfusión se debe principalmente al efecto del estrés oxidativo (OS) y la citotoxicidad derivados del desequilibrio entre oxidantes y antioxidantes. El glutation es la principal fuente endógena de antioxidantes, siendo el hígado el principal productor. La depleción de glutation, debido a las condiciones del donante previamente a la donación, junto con el efecto del período de la isquemia pueden dejar al hígado en condiciones desfavorables para vencer al OS durante la reperfusión. La síntesis hepática de glutation es un proceso complejo que depende de compuestos como la cisteína y la metionina, un proceso que se encuentra estrechamente vinculado a su introducción en la dieta o a la de sus precursores. El antioxidante n-acetilcisteína (NAC), es un precursor acetilado de ambos aminoácidos L-cisteína y de glutation reducido (GSH). Múltiples modelos de experimentación animal han demostrado un impacto positivo de la adición de NAC o de infusiones de GSH, disminuyendo el daño por IR durante la preservación hepática. La NAC se utiliza habitualmente en la práctica clínica como agente mucolítico para la enfermedad respiratoria crónica, como antídoto en casos de hepatotoxicidad por sobredosis de acetaminofén y como profilaxis en el daño renal debido a los productos de contraste. La NAC posee un amplio perfil de seguridad y no se han documentado efectos secundarios en función de su dosis. El cuerpo de esta tesis se basa en una revisión sistemática de la literatura publicada sobre el impacto de la NAC en el hígado y en los resultados de un ensayo clínico fase III, unicéntrico, aleatorizado, controlado, de grupos paralelos a fin de valorar la eficacia de la adición de NAC durante la preservación hepática, en el período post-trasplante. Entre noviembre del año 2011 y junio del año 2015, se realizaron 214 trasplantes en pacientes adultos con enfermedad hepática incluidos por primera vez en lista de espera de trasplantes, los cuales fueron asignados de acuerdo con un protocolo informatizado de asignación aleatoria a razón de 1/1: NAC SÍ (113 pacientes) o al protocolo estándar NAC NO (101 pacientes). El protocolo NAC incluía la infusión de NAC por vía periférica 30 mg/kg de NAC solución inyectable al 10%, 300 mg de NAC en la vena mesentérica inferior y en el primer litro de solución de preservación Celsior® por vía portal se añadía una última ampolla de NAC (300 mg). El obejtivo primario de estudio fue la disfunción primaria del injerto definida por K.Olthoff. Biomarcadores de OS determinados por análisis metabolómico fueron analizados.Liver transplantation (LT) has become the effective treatment for end-stage liver disease, however, the imbalance between the number of donors and patients on waiting list has led transplant units to use liver grafts from extended donor criteria. This practice has resulted in lower mortality rates among patients on waiting list at the expenses of an increasing post-transplant complications, such as early allograft dysfunction. This complication dramatically influences graft and patient outcome after LT. Nowadays, a reliable solution to diminish the incidence of early allograft dysfunction is still lacking, and its incidence is strongly determined by donor liver quality. Ischemia/reperfusion injury (IRI) during the conventional cold storage and preservation of donated livers is a key determinant of early graft function after LT. Unfortunately, the use of marginal livers may have negative effects on initial graft function, with prolonged IRI being the main source of graft dysfunction. The pathophysiology of IRI is mainly due to the antioxidative stress and cytotoxicity arising from the imbalance between oxidants and antioxidants. Glutathione is the main endogenous antioxidant, and the liver is the main organ producing glutathione under normal conditions. Glutathione depletion, because of the donor´s stay in the intensive care units and the period of ischemia, can lead to the liver being less able to overcome reperfusion oxidative stress. Hepatic glutathione synthesis is a cysteine/methionine-dependent process strictly linked to the dietary introduction of its precursors. The antioxidant n-acetylcysteine (NAC) is the acetylated precursor of the both amino acid L-cysteine and reduced glutathione. Experimental animal models have shown a potential positive impact of NAC or glutathione infusions in decreasing IRI during cold storage preservation. NAC is commonly used in clinical practice as a mucolytic agent for chronic respiratory illness, as an antidote for hepatotoxicity due to acetaminophen overdose, and as prophylaxis against renal injury due to radiocontrast agents. NAC has a very good safety profile, and there is no documented evidence of dose dependent side effects. This doctoral dissertation is based on a systematic review the effect of NAC on hepatic function and post-LT outcomes of a prospective, randomized, single institution study to test the impact of infusions of NAC during liver procurement. Between November 2011 and June 2015, 214 grafts were transplanted into adult candidates with liver disease who were listed for first LT, and according to a sequential procedure, these patients were randomly assigned in a 1/1 ratio to a NAC protocol (113 patients) or to the standard protocol without NAC, the control group (101 patients). The NAC protocol included a systemic NAC (10%) infusion (30 mg/kg) at the beginning of liver procurement, a locoregional NAC infusion (300 mg through the portal vein) and 300 mg of NAC in the first litre of Celsior® solution through portal vein. The primary endpoint was early allograft dysfunction proposed by K. Olthoff. Metabolomics biomarkers of oxidative stress were analyzed