Caractérisation moléculaire des cancers thyroïdiens papillaires :Rôle de la pyruvate carboxylase dans le métabolisme oxydatif, et réinduction de la différenciation par la colforsine.

Ce travail s’inscrit dans un projet de recherche global qui consiste en une caractérisation moléculaire des tumeurs thyroïdiennes papillaires (PTC) afin de déterminer des signatures diagnostiques et pronostiques potentielles, et d’identifier des cibles thérapeutiques. Le PTC est le cancer thyroïdien le plus fréquent des cancers endocriniens, et son incidence ne cesse d’augmenter avec les années. Il présente un bon pronostic de survie malgré un pourcentage non négligeable de patients qui récidivent et qui développent des métastases distantes. A l’heure actuelle, le diagnostic et le pronostic d’un PTC sont réalisés sur base de ponctions à l’aiguille fine visant des nodules thyroïdiens dont 30% des diagnostics restent toutefois incertains. Il est donc incontestable que des patients sont opérés inutilement pour éviter les risques d’un diagnostic douteux. La thérapie actuelle pour un PTC est basée sur une thyroïdectomie totale, suivie d’un traitement au radioiode I131 afin d’éliminer toute cellule cancéreuse résiduelle. Les cas de récidives sont en réalité associés à une résistance à ce traitement par radioiode, de par l’état dédifférencié des cellules cancéreuses. La plupart des autres cancers ont leur métabolisme énergétique qui est caractérisé, ce qui permet de les diagnostiquer et les pronostiquer par des techniques d’imagerie avec des métabolites marqués tels que le glucose. Enfin, tout un pan de la recherche scientifique essaie de caractériser davantage les dérégulations moléculaires impliquées dans le métabolisme pour proposer des alternatives thérapeutiques. Aujourd’hui il existe en effet une série d’inhibiteurs qui sont utilisés pour enrayer la machinerie énergétique des cellules cancéreuses. Très peu de données métaboliques existent actuellement sur les cancers thyroïdiens, alors qu’il semble évident que ces recherches pourraient contribuer à améliorer leur diagnostic et leur traitement. Par analyse protéomique, nous avons montré que les PTC ont un métabolisme mitochondrial oxydatif augmenté par rapport aux cellules thyroïdiennes normales. Nous avons identifié la pyruvate carboxylase comme étant une enzyme clé dans l’anaplérose, de par sa surexpression dans tous les PTC analysés, et de par son rôle dans la prolifération, la migration et l’invasion de lignées cellulaires thyroïdiennes cancéreuses. Une mesure de consommation d’oxygène a montré que les lignées avaient un profil métabolique oxydatif. D’autre part, nous avons caractérisé l’augmentation d’autres voies métaboliques telles que la glutaminolyse, la dégradation des acides gras, ou la gluconéogenèse. L’hétérogénéité des PTC, due notamment à la présence de fibroblastes associés au cancer (CAFs), nous a aussi permis de proposer le modèle de l’effet Warburg inverse. Celui-ci se caractérise par la libération de lactate dans le microenvironnement tumoral par les CAFs, disponible pour les cellules tumorales qui le métabolisent via le cycle de Krebs. Toutes ces signatures métaboliques, déjà proposées dans d’autres cancers comme marqueurs d’agressivité, ou comme cibles thérapeutiques, pourraient être davantage investiguées dans les cancers thyroïdiens.Un second projet, à visée purement thérapeutique, a été mené pour tenter de solutionner la problématique de résistance d’une fraction des cancers thyroïdiens au traitement par radioiode. Nous avons étudié le rôle de la colforsine dans l’activation de la voie AMPc, et sur la réexpression de l’ARNm du transporteur d’iode (NIS), dont la protéine correspondante n’est plus exprimée à la membrane des PTC dédifférenciés. Nous avons démontré dans des expériences in vitro et in vivo que la colforsine était capable de réinduire l’expression de NIS, et d’augmenter les niveaux de captation de radioiode dans les cellules thyroïdiennes. Une combinaison du traitement à la colforsine pour redifférencier les cellules, avec un traitement déjà développé sur l’inhibition de BRAF pour bloquer la dédifférenciation cellulaire, pourrait être une nouvelle perspective thérapeutique.Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Pharmacie)