Contribución al estudio de las cromosomopatías

Cuando en 1868 Mendel publicó su Monografía de 48 páginas en el Bulletin de Histoires Naurelle de Brno, estaba muy lejos de suponer que en aquellas tres Leyes, mejor dicho, que en aquellos tres grupos de experiencias que demostraban la uniformidad de los híbridos de primera generación, la segregación independiente de los caracteres hereditarios, y la independencia de estos, establecía las bases de toda una rama de las Ciencias Biológicas: La Genética. Sus trabajos permanecieron olvidados cerca de 50 años hasta que a principios de siglo, tres botánicos, el holandés De Vries y los alemanes Correns y Tschermack, independientemente unos de otros, los redescubrían, confirmando sus resultados. Corresponde a Morgan el mérito de demostrar que los cromosomas, situados en los núcleos celulares eran el soporte material de la Herencia. Simultáneamente se iniciaba la aplicación de los conocimientos que la Genética Experimental iba adquiriendo a la Especie Humana, desde la comprobación de la Ley de Beveri de la constancia numérica de los cromosomas, pasando por el estudio morfológico de los mismos hasta llegar a la frecuencia matemática de presentación de los caracteres hereditarios, y su situación sobre los diversos cromosomas y el mecanismo íntimo de acción de cada uno de los genes. Simultáneamente Painter, utilizando como medio de trabajo material obtenido por biopsia testicular intenta establecer el número básico de los cromosomas de la Especia Humana, con su técnica imperfecta, llega a la conclusión de que su número es de 48, cifra considerada como válida hasta hace muy pocos años. Las grandes dificultades técnicas que encerraba este propósito, hizo que durante cerca de 30 años estos trabajos permaneciesen abandonados, hasta que en 1952 Grahan y Barr y en 1955 Moore y Barr, comunicaron el descubrimiento en los núcleos de las células nerviosas de animales hembras, y en las células somáticas de la mujer, de unos corpúsculos heteropicnóticos que ellos relacionan con la presencia de dos cromosomas X. Simultáneamente Tjie y Levan, utilizando una modificación de las técnicas propuesta por Hsu, establecieron definitivamente que el número básico de cromosomas la Especie Humana era de 46. A partir de este momento se han ido sucediendo con gran rapidez la aparición de diversos métodos para el estudio del cariotipo humano normal y patológico, descubriéndose finalmente en 1959, por Lejeune y Turpin la primera cromosomopatía humana en el Mongolismo, como ya fuera predicho por Waardemburg en 1935, introduciéndose esta técnica en la Clínica Humana, no solo como medio útil de diagnóstico, sino como sistema de Investigación necesaria en algunos problemas complejos, de difícil comprensión y no siempre fácil diagnóstico, al menos en algunos periodos de la vida, como el Síndrome de Turner o el de Klinefelter, sino también como una poderosa arma en el estudio de las malformaciones congénitas, incluyendo bajo esta denominación los errores congénitos del Metabolismo, como las Disglucegenosis, por ejemplo, o la fenilcetenuria e incluso la Diabetes Mellitus Juvenil o la Fibrosis Quística de Páncreas. En el sentido amplio que concebimos los estudios citogenéticos en Medicina, quedan muchos problemas que resolver, e indudablemente con los métodos de trabajo de que hoy disponemos, no podemos sino esbozar un gran campo de posibilidades en la Clínica Humana, no solo bajo el aspecto etiológico únicamente, sino también, en su día, terapéutico; ya que la acción más probable de los genes, parece ser su intervención como catalizadores de la síntesis proteica, a las cuales va unida la actividad enzimática, desapareciendo, o siendo reemplazado un enzima normal por otro patológico, al mutar un gene, determinando la aparición de catabolitos que interfieren o alteran el normal fisiologismo celular, la fenicetenuria, ya citada, o la hemogilia pueden ser tomadas como ejemplo de estos estadio patológicos que en una fecha próxima podrán ser diagnosticados durante el tiempo de la gestación y quizás, incluso influidos terapéuticamente durante este periodo de la vida. Aunque sea al Pediatra a quién más interesa el desarrollo de la Genética Humana, no es menos interesante para el Internista y el Anatomopatológico el estudio de algunos problemas Citogenéticos, observados en determinados procesos tumorales, que pueden influir decisivamente en la comprensión de las bases citopatológicas del desarrollo de la célula tumoral. Guiados por este concepto de la Citogenética nos propusimos con objeto de estudio las siguientes cuestiones: 1. Comprobar la correlación clínica y anatomopatológica entre los diversos cuadros descritos y su relación con la Patología de los Cromosomas. 2. La posible relación entre las Cromosomopatías y los Síndromes Malformativos. 3. La relación entre las Cardiopatías Congéntias y las alteraciones numéricas o morfológicas de los Cromosomas. 4. Las ventajas e inconvenientes de los diversos métodos que para la obtención de preparaciones han sido puestos al día. Nuestro trabajo se inició en el mes de Febrero de 1963, después de una estancia en Valencia en el Laboratorio de Citogenética del Doctor Forteza Bever, a quién agradecemos la amabilidad con que puso a nuestra disposición su Laboratorio, y cuyos profundos conocimientos del tema nos han guiado por los difíciles caminos de la Citogenética. En las páginas siguientes recogemos todas nuestras observaciones recogidas en cuatro años de trabajo, interrumpidos únicamente durante seis meses en que nos trasladamos a París a fin de completar nuestra formación técnica en el Laboratorio de Citogenética del Profesor Lejeune. CONCLUSIONES A través de los trabajos realizados para nuestro estudio, recopilados tanto por nuestra experiencia personal como de la Bibliografía consultada, hemos llegada a las siguientes conclusiones. 1. No poseemos hoy día una técnica perfecta para el estudio del Cariotipo Humano. En primer lugar, debemos limitar el estudio a células ectodérmicas y procedentes siempre del mismo tejido celular, fibroblastos, obtenidos por biopsia dérmica, punción venosa, o en ciertos casos biopsias aponeuróticas. 2. La clasificación morfológica de los diferentes pares cromosómicos encierra numerosas dificultades, sobre todo, la identificación de los cromosomas comprendidos en el grupo 6-12-X, si bien este último puede detectarse con cierta facilidad, por medio de la timidinamarcada con trivio radiactivo. 3. Los métodos de estudio microscópicos puestos hoy al alcance del investigador, solamente permiten el descubrimiento de anomalías morfológicas groseras, tales como polisemias, monosemias, totales o parciales, cuando afectan a gran parte de un cromosoma, no permitiendo poner de manifiesto pequeñas delecciones, inversiones o translocaciones reciprocas, entre cromosomas homólogos o del mismo grupo, cuando está comprendido el centromero en el segmento translocado. 4. El diagnóstico de los individuos en mosaico, muy importante, incluso para como ver la verdades frecuencia de las cromosomopatías, sino también para explicar anomalías de tipo familiar, sobre todo la coincidencia de uno o varios tipos de cromosomopatías en el seno de una misma familia, no siempre es posible, debido a que, o bien el número de células anormales es extraordinariamente bajo necesitándose para descubrirlo estudiar tal número de células que escapa a las posibilidades de todo trabajo, o porque, al poder producirse la no-disyunción cromosómica en cualquier momento de la vida intrauterina, o mejor de la fase embrionaria de aquella, los órganos afectados resultan inalcanzables a los procedimientos de estudio sistemático. 5. El valor diagnóstico de las anomalías cromosómicas es grande, podemos decir que definitivo en los casos de trisemias aucoamicas, 21m 13 y 18, Síndromes de Down, Smith-Patau y Edwards respectivamente, así como en las Diagénesis gonadales, Síndromes de Turner y Klinefelter; la existencia de mosaicos aumenta la importancia del estudio del cariotipo, ya que, si bien los enfermos afectados tiene con gran frecuencia el Síndrome Clínico Clásico, en ocasiones, dependiendo del número de células afectadas, pueden desviarse de aquel, o bien, presentar formas clínicas larvadas que diferencias poco a estos enfermos de la normalidad. 6. El papel jugado por la dotación cromosómica celular en lagenesis de los verdaderos Hermafroditas y Pseudohermafroditas, es prácticamente desconocido, debido fundamentalmente a dos hechos: el corto número de pacientes estudiados, sobre todo de los primeros; y segundo por la limitación de los métodos de estudio de que disponemos actualmente. 7. El valor patogénico está en discusión, exponiéndose, como más probable, la hipótesis de alteraciones específicas en el metabolismo celular, siendo más importante para la supervivencia celular la alteración de uno o varios procesos enzimáticos que su ausencia, de donde sería, como así ocurre, más probable la supervivencia de individuo polisémicos que monosémicos. 8. En los procesos tumorales, con la excepción del cromosoma Philadelphia de la Leucemia mieloicrónica, no se han descrito anomalías típicas de cada tumor si bien se encuentran , con gran frecuencia, alteraciones en el número y forma de los cromosomas que se repiten con gran frecuencia en el mismo proceso, como si hubiese una selección entre las células anormales, de modo que solamente proliferasen, o bien tuviesen una mayor curación determinadas estirpes celulares, la cual podría conservarse indefinidamente, como línea celular pura. 9. Las causas que condicionan la presentación de las anomalías cromosómicas son desconocidas, atribuyéndose un claro valor determinante a factores diversos y diferentes tales como: edad de la madre, alteraciones endocrinas, metabólicas, desnutrición crónica, enfermedades infecciosas, alcoholismo, etc… etc… 10. En la transmisión de las cromosomopatías parece jugar un papel más importante las mujeres que los varones, atribuyéndose este fenómeno a la menor vitalidad de las espermias anormales, que disminuiría su capacidad fertilizante