Nuove mutazioni del gene SETX in pazienti affetti da atassia con Aprassia Oculomotoria di tipo 2 (AOA2)

L’Atassia con Aprassia oculomotoria di tipo 2 (AOA2) (MIM# 606002) è una patologia autosomica recessiva compresa nel sottogruppo delle ARCAs (atassie cerebellari autosomiche recessive) associate ad aprassia oculomotoria (AOA). Questo sottogruppo di ARCAsw oltre all’AOA2 include: l’Atassia Telangiectasia (AT), l’Atassia Telangiectasia Like Disorder (ATLD) e l’Atassia con Aprassia Oculomotoria di tipo 1 (AOA1). I fenotipi clinici mostrano molte similarità e i geni causativi, rispettivamente SETX, ATM, Mre11, APTX, sono tutti implicati nella riparazione delle rotture del DNA. La neurodegenerazione, come in molte altre malattie da difetto di riparazione, è il segno clinico principale. L’AOA2 ha un’età d’insorgenza tra 10 e 22 anni ed è caratterizzata da atassia cerebellare progressiva, neuropatia sensomotoria periferica, aprassia oculomotoria, strabismo, corea e/o distonia. Gli esami di laboratorio rivelano elevati livelli serici di alfa-fetoproteina e creatin chinasi. Lo studio di un'ampia famiglia pachistana ha permesso di localizzare il gene SETX, mutato nell’AOA2, sul cromosoma 9 in posizione q34. SETX codifica per la senatassina, una proteina di 2677 aa contenente nella porzione C-terminale un domino tipico della superfamiglia I e II delle DNA/RNA elicasi. La presenza del dominio elicasico all’interno della senatassina suggerisce un suo coinvolgimento nel processamento degli acidi nucleici e nella stabilità telomerica. Mutazioni nel gene SETX sono state associate oltre che all’AOA2 anche ad una forma dominante di Sclerosi Laterale Amiotrofica (ALS4), alla Sindrome atassica con tremore ed alla Atassia con neuropatia. In questo studio è stata effettuata la caratterizzazione clinica e molecolare di due famiglie turche e di una famiglia italiana con AOA2. L’analisi molecolare ha permesso l’identificazione di tre nuove mutazioni. I due probandi di origine turca sono risultati omozigoti rispettivamente per le mutazioni c.1971delG (p.L657fs) e c.3431insC (p.P1144fs); il paziente di origine italiana è risultato eterozigote composto per la nuova mutazione c.7625_7625delG (p.L2542fs) e per la c.7240C>T (p.R2414X) già descritta in omozigosi in un paziente francese