The identification of cell non-autonomous roles of astrocytes in neurodegeneration

Kennis over de pathogenese van ouderdomsgerelateerde neurodegeneratieve ziektes is belangrijk, aangezien er geen behandeling mogelijk is. Deze ziektes worden gekenmerkt door eiwitaggregatie in de hersenen en activatie van gliacellen. Gliacellen, zoals astrocyten en microglia, zijn belangrijke, niet-neuronale cellen in het CZS die neuronale functie en gezondheid ondersteunen. In dit proefschrift zijn de meest voorkomende glia cellen, astrocyten, bestudeerd. We hebben responsen van astrocyten bestudeerd op neuronen die een aggregerend, neurodegeneratie-geassocieerd eiwit tot expressie brengen. We hebben de fruitvlieg, Drosophila melanogaster, gebruikt als een modelorganisme, vanwege de mogelijkheid om genexpressie in neuronen en astrocyten onafhankelijk van elkaar te manipuleren. De structuur en functie van het Drosophila CZS en astrocyten zijn vergelijkbaar met mensen. Een aggregerend eiwit, geassocieerd met Spinocerebellar Ataxia 3 (SCA3polyQ78), werd tot expressie gebracht in Drosophila ogen of neuronen, resulterend in een degeneratief fenotype. Een screen in astrocyten werd uitgevoerd om genen te identificeren die bijdroegen aan SCA3polyQ78-geïnduceerde degeneratie. Eén geïdentificeerd gen was een geconserveerd NF-B gen, Relish. Remming van Relish in astrocyten vertraagde SCA3polyQ78-geïnduceerde neurodegeneratie. Vergelijkbare effecten werden gevonden in een Drosophila model voor de ziekte van Alzheimer. Verder is bestudeerd hoe de activiteit van specifieke NF-B transcriptie factoren wordt gereguleerd, en gevonden dat dit gebeurt via specifieke calcineurine fosfatase isovormen. Calcineurine in astrocyten kan ook bijdragen aan SCA3polyQ78-geïnduceerde degeneratie. Dus, remming van specifieke calcineurine isovormen kan ook relevant zijn om een specifieke NF-B transcriptie factor te remmen bij neurodegeneratieve ziektes. De bevindingen in dit proefschrift tonen de relevantie van astrocyten in neurodegeneratieve ziektes aan