Rôle de la chromatine dans le choix de la voie de réparation des cassures double-brins à l'ADN

Parmi tous les dommages à l'ADN, les cassures double-brins (DSBs) sont les plus dangereuses puisqu'elles peuvent conduire à de nombreuses mutations et réarrangements du génome, associés à la cancérogénèse. Les DSBs peuvent être réparés par deux mécanismes principaux : la NHEJ (Non Homologous End Joining) et la HR (Homologous Recombination). Le mécanisme, par lequel l'une ou l'autre de ces voies est privilégiée pour réparer une DSB n'est pas entièrement compris. Dans le noyau, l'ADN est associé à des histones autour desquelles il est enroulé pour former la chromatine, une structure dynamique qui est connue pour réguler tous les processus biologique impliquant l'ADN. Nous avons, d'une part, montré que le contexte chromatinien participe au choix de la voie de réparation. La chromatine transcriptionnellement active est préférentiellement réparée par HR qui est recrutée sur les loci transcrits via la marque d'histone H3K36me3, associée à l'élongation de la transcription. Cette étude démontre un rôle essentiel de la chromatine dans le choix de la voie de réparation, dans des cellules humaines. D'autre part, nous avons cartographié par ChIP-Seq de nombreuses modifications post-traductionnelles d'histones suspectées d'être impliquées dans la réparation de l'ADN, avant et après induction de cassures. Ceci nous a permis d'étudier l'induction, la distribution et l'association avec les différents mécanismes de réparation de neuf modifications d'histone. Ainsi, ces études ont conduit à une meilleure compréhension des influences réciproques qui existent entre la chromatine et la réparation, et notamment le rôle de la chromatine dans le choix du mécanisme de réparation.Amongst all DNA damages, Double-Strand Breaks (DSBs) are the most harmful lesions, since they can lead to mutations or genome rearrangements associated with cancerogenesis. DSBs can be repaired by two main mechanisms: NHEJ (Non Homologous End Joining) and HR (Homologous Recombination). The mechanism by which one or the other pathway is favored to repair DSB is not entirely understood. In the nucleus, DNA is wrapped around histones and forms the Chromatin, a dynamique structure that is known to influence all processes involving DNA including DSB repair. Firstly, we showed that the chromatin landscape participate in the repair pathway choice. The transcriptionnally active chromatin is preferentially repaired by HR which is recruted on transcribed loci via the H3K36me3 histone mark. This study demonstrates an essential rôle of the chromatin in the DSB repair pathway choice, in human cells. Secondly, we mapped by ChIP-Seq numerous histone post-translationnal modifications suspected to be involved in DNA repair, before and after DSB induction. This study allowed us to study the induction, the distribution and the association with the different repair pathways of nine histone modifications These studies led to a better understanding of reciprocical influences between chromatin and repair, and especially the rôle of transcritpion and the repair pathway choice