Modèle murin invalidé pour les LXRs : dyslipidémie et impact sur la maturation post-testiculaire des gamètes

The acquisition of fertile spermatozoa is a long and multi-stage process, beginning with the production of male gametes in the testis. Spermatozoa then undergo two successive maturation steps, first during the epididymal transit and then in the female genital tract during the capacitation process. The post-testicular maturation particularly impacts sperm lipid composition, leading to a higher membrane fluidity considered to be essential for fertilization.The results presented in this work show the importance of epididymal lipid homeostasis for sperm lipid maturation and acquisition of fertilizing ability. At the molecular level, lipid homeostasis is regulated by the LXRs (α and β isoforms), the oxysterol nuclear receptors (NR1H3 and NR1H2, respectively). A cholesterol-enriched diet in young LXR-null mice leads to infertility with a specific epididymal alteration. Sperm epididymal maturation is altered, leading to defects in lipid and protein composition of the spermatic plasma membrane. These defects have detrimental effects on the capacitation process, characterized by disturbances of calcium flows and tyrosine phosphorylation.In addition to their endocrine effects, dyslipidemia also appear to affect post-testicular maturation. These results have to be considered in the context of ART protocols, since the plasma lipid status is not part of the routine examinations for couples in ART protocols. Concomitantly, in France, 55% of men aged 30-54 are dyslipidemic, suggesting that these lipid metabolic disorders could alter sperm post-testicular maturation, causing a number of infertility and / or ART failures.L’obtention de spermatozoïdes fécondants est un processus long et multi étapes, débutant par la production des gamètes mâles dans le testicule. Les spermatozoïdes sont ensuite successivement maturés au cours du transit épididymaire puis lors de leur passage dans les voies génitales femelles au cours du processus de capacitation. Ces étapes de maturation post-testiculaires concernent notamment la composition lipidique du gamète pour lui permettre d’acquérir une fluidité membranaire essentielle à la fécondation.Les résultats présentés dans cette thèse mettent en évidence l’importance de l’homéostasie lipidique épididymaire pour la maturation lipidique des spermatozoïdes et l’acquisition du pouvoir fécondant. Au niveau moléculaire cette homéostasie lipidique est régulée par les isoformes α et β des LXRs, les récepteurs nucléaires des oxystérols (NR1H3 et NR1H2, respectivement). Un régime alimentaire enrichi en cholestérol chez des souris jeunes invalidées pour les LXRs entraîne une infertilité avec une atteinte spécifique de l’épididyme. La maturation épididymaire des spermatozoïdes est alors altérée, entraînant des défauts de compositions lipidiques et protéiques de la membrane plasmique spermatique. Ces défauts ont des répercussions délétères sur la capacitation, issues de perturbations des flux calciques et de la tyrosine phosphorylation.En plus de leurs répercussions endocriniennes, les dyslipidémies semblent également affecter la maturation post-testiculaire. Ces résultats sont à considérer dans le cadre des protocoles de PMA puisque le bilan lipidique plasmatique ne fait pas partie des examens classiques des couples en PMA. Or en France, 55% des hommes entre 30 et 54 ans sont atteints d’une dyslipidémie. Ces désordres métaboliques lipidiques pourraient altérer la maturation post-testiculaire des gamètes, provoquant un certain nombre d’infertilités et/ou d’échecs en PMA