Expresión y distribución de la sustancia P y del receptor NK1 en tejido renal: Estudio inmunohistoquímico

Tesis descargada de TESEOLos riñones son unos órganos altamente diferenciados que participan en funciones de vital importancia como son la eliminación de sustancias de deshecho, la regulación del medio interno para favorecer un ambiente propicio que permita que las células desempeñen sus diversas funciones, la síntesis de eritropoyetina, la producción de vitamina D en su forma activa y participa junto con el hígado en la gluconeogénesis. En esta alta diferenciación desempeña un papel fundamental la nefrona, unidad funcional del riñón, integrada por diferentes segmentos, cada uno de los cuales cuenta con una especialización funcional y unas características histológicas propias en cuanto al tipo de célula que lo compone. Las TK constituyen un grupo de NP ampliamente distribuido en todas las especies animales estudiadas, entre las que destacan diversos mamíferos como el hombre. Están formadas por un conjunto de péptidos que comparten una secuencia común y participan en diversas funciones celulares, tanto a nivel neuronal como no neuronal, destacando el papel que desempeñan en la regulación del sistema inmune y la inflamación. Entre las TK tiene un papel destacado la SP, ligando natural del receptor taquicinérgico NK1. En las últimas décadas de ha demostrado la participación de este complejo SP-NK1R en diversas funciones fisiológicas y fisiopatológicas entre las que cabe destacar la inflamación neurogénica, el dolor, diversos trastornos neurológicos a nivel central, funciones cardiovasculares, la génesis y propagación del cáncer o su papel en diversas enfermedades de carácter inflamatorio y autoinmune. Además la SP y el NK1R desempeñan un papel regulador de la respuesta inmunológica, actuando a nivel de prácticamente todas las estirpes celulares tanto de la inmunidad innata como adquirida. De esta manera, serían los agentes responsables de establecer una comunicación bidireccional entre el SNC, el sistema inmune y el endocrino, dando lugar a lo que conoce como eje neuro-inmune-endocrino. Hasta el momento no hay estudios publicados sobre la presencia o distribución de ninguna TK a nivel renal, ni en el hombre ni en ningún otro mamífero. Con este trabajo nos planteamos como objetivo establecer si en tejido renal humano sano, tanto adulto como neonatal, existe SP y NK1R y cuál es su patrón de distribución. Diseñamos un estudio observacional anatómico-morfológico basado en una técnica inmunohistoquímica. Para establecer este grupo sano seleccionamos una población de estudio integrada por sujetos de los que se dispusiera de muestras de tejido renal (biopsias, piezas de nefrectomía, autopsias), en base a una serie de criterios de inclusión y exclusión que nos permitiera excluir cualquier circunstancia o comorbilidad asociada que pudiera artefactar los resultados de lo que debería ser un patrón de normalidad. De cada caso se analizaron cuatro muestras, con tinciones frente a SP, NK1R, HE y un control negativo (además de varios controles positivos en cada proceso de inmunohistoquímica), y para cada muestra se realizó una valoración ciega sistemática semicuantitativa de la extensión e intensidad de la expresión inmunohistoquímica en 21 ítems de la histología renal. Los resultados obtenidos en este trabajo demuestran por primera vez que tanto la SP como el NK1R se expresan tanto en riñones de adulto como de neonato, siguiendo en cada grupo de edad un patrón de expresión y distribución que se repite de manera constante. En el caso de la SP la expresión es fundamentalmente nuclear, marcando intensamente el interior del núcleo de la mayoría de tipos celulares de la nefrona. Encontramos una correlación entre la intensidad de la expresión y las áreas de mayor actividad metabólica. Además, comprobamos que determinados grupos celulares contiguos con diferente especialización funcional expresan SP de una manera diferente y selectiva, como ocurre en los túbulos colectores. En el riñón neonatal la SP aparece en el interior nuclear con una intensidad mucho menor, estableciéndose un gradiente en esta intensidad que es proporcional a la edad de los sujetos estudiados. El NK1R tiene una expresión totalmente diferente; encontramos dicho receptor a nivel citoplasmático y en la membrana citoplasmática pero, a diferencia de lo que ocurre con la SP, su expresión en el núcleo es mucho más tenue que en el citoplasma. También hallamos dicho receptor en diferentes organelas intracelulares de grupos celulares que tienen un desarrollado aparato lisosomal-endocítico, como es el epitelio del TCP. De manera análoga a lo que observamos con la SP, los riñones de neonato presentan un patrón de distribución de NK1R similar al de los riñones adultos, pero con mucha menor intensidad. Hemos encontrado SP y NK1R de igual manera en áreas del riñón inervadas como carentes de inervación, por lo que planteamos la hipótesis de que dicha expresión debe responder a un triple origen; por un lado una síntesis paracrina neuronal (a partir de terminaciones nerviosas de la vecindad), otra autocrina-paracrina autóctona a partir de células renales de estirpe no nerviosa y por último una producción neuroendocrina, esto es, sintetizada a distancia (sobre todo a nivel del SNC) y vehiculada por la sangre hasta las células renales. Hasta ahora la relación de la SP y el NK1R con el aparato genitourinario se limitaba a un escaso número de trabajos centrados en las vías urinarias y los reflejos nerviosos originados en las mismas, que contaban con la participación de este NP. En este trabajo ponemos de manifiesto que tanto la SP como el NK1R existen en diferentes tipos celulares de la nefrona del riñón sano desde estadios iniciales de la vida, por lo que suponemos deben desempeñar funciones fisiológicas importantes. Debido a sus características anatomofuncionales, el riñón es un órgano frecuentemente implicado en diversas patologías inflamatorias, bien sean locales o sistémicas. Con los resultados de este trabajo se pretende establecer las bases para posteriores investigaciones que pongan de manifiesto cuál es el papel que desempeña el complejo SP-NK1R en diferentes patologías renales o sistémicas con participación renal, comparando el patrón de expresión con el aquí descrito, que podríamos considerar como patrón de normalidad o expresión basal. Teniendo en cuenta los numerosos antecedentes que implican a la SP y al NK1R en diversas patologías inflamatorias crónicas de diferentes localizaciones anatómicas, es de suponer que en la patología inflamatoria renal exista una participación similar de este complejo taquicinérgico. Aunque, como se ha dicho, no hay ningún trabajo que haya establecido dicha relación a nivel renal, tenemos algunos fundamentos o indicios fisiopatológicos que nos permiten especular sobre el papel que la SP y el NK1R pueden desempeñar en patologías como el LES (y la nefritis lúpica), la nefropatía IgA o enfermedad de Berger y otras glomerulopatías de naturaleza inflamatoria. Resulta especialmente prometedor el papel que el complejo SP-NK1R puede desempeñar en la inmunobiología del trasplante renal. Prueba de ello sería la participación de este complejo en los mecanismos de acción de los inmunosupresores más frecuentemente empleados en el TOS, su potencial implicación en el daño por isquemia-reperfusión renal, su capacidad para condicionar el desarrollo de una respuesta inmune adaptativa del tipo Th17, su participación en la regulación del papel que ejercen las células dendríticas en la elaboración de la respuesta inmune frente al injerto o la posible implicación de la SP en la patogénesis de la nefropatía crónica del injerto, debido a su capacidad fibrótica. En todos las patologías mencionadas, establecer la participación de la SP y del NK1R tiene un doble interés: por un lado nos permitiría ahondar en el conocimiento fisiopatológico de dichos procesos y por otro pondría a nuestro alcance una nueva diana terapéutica como es el bloqueo selectivo de los NK1R, mediante el cual se anularía el papel etiopatogénico que ejerce el complejo SP-NK1R. En este aspecto se plantea el uso de un nuevo arsenal terapéutico como son los antagonistas específicos de los NK1R como potenciales agentes modificadores del curso evolutivo de estas enfermedades renales de carácter inflamatorio