Determinación del papel de FGFR1 y FGFR4 en cáncer de pulmón.

El cáncer de pulmón representa uno de los tipos de cáncer con mayor incidencia y mortalidad. Su caracterización molecular ha permitido identificar alteraciones moleculares conductoras de esta patología, algunas de las cuales son abordables terapéuticamente. Éste es el caso de FGFR1 y FGFR4, cuya amplificación o sobreexpresión ha demostrado estar asociada a este tipo de tumores y correlacionada con un peor pronóstico de los pacientes afectos. Se han desarrollado diferentes inhibidores dirigidos frente a los FGFRs, actualmente en ensayos clínicos en diferentes tipos tumorales, incluido el de pulmón. Sin embargo, a pesar de los prometedores resultados obtenidos con estos inhibidores en estudios preclínicos, su eficacia a nivel clínico ha sido más que modesta. La causa de esto se ha atribuido a la ausencia de criterios de selección de pacientes apropiados para recibir este tipo de terapia. Por todo esto, el objetivo de este trabajo de tesis es la elucidación del papel de ambos FGFRs en la tumorogénesis pulmonar y de sus implicaciones clínicas, así como la determinación de factores predictivos de respuesta a sus inhibidores. A lo largo del presente trabajo, mediante la realización de técnicas experimentales in vitro, in vivo y de análisis de muestras tumorales de cohortes de pacientes con cáncer de pulmón, describiremos el papel de FGFR1 y FGFR4 en la biología del cáncer de pulmón dependiente del contexto molecular. La expresión de cualquiera de estos receptores provoca efectos pro-tumorogénicos en dos contextos diferentes. Por un lado, en modelos con sobreactivación de EGFR, ambos FGFRs interaccionan físicamente con EGFR, produciéndose una activación recíproca de ambos tipos de receptores y de las rutas de señalización oncogénicas canónicas de éstos. En línea con estos resultados, los tratamientos combinados con inhibidores de EGFR y FGFR presentan gran eficacia en modelos de xenoinjertos de tumores derivados de pacientes con alta expresión de FGFR1 y/o FGFR4 y activación de EGFR. Además, el análisis de una cohorte de pacientes tratados con inhibidores de EGFR en monoterapia señala que los pacientes con tumores con alta expresión de FGFR1 y/o FGFR4 presentan peor respuesta al tratamiento. Por otro lado, en modelos con sobreexpresión de N-cadherina, esta molécula de adhesión interacciona con ambos receptores provocando su activación y la de su señalización oncogénica. De acuerdo a esto, el tratamiento con inhibidores de FGFR es efectivo solo en los modelos de tumores derivados de pacientes con alta expresión de FGFR1 y/o FGFR4, y de N-cadherina. Además, el análisis de varias cohortes independientes de pacientes indica que la N-cadherina tiene un papel pronóstico en los pacientes afectos de tumores pulmonares con alta expresión de FGFR1 y/o FGFR4, correlacionando con supervivencias más acortadas. Sin embargo, en ausencia de activación de EGFR y de expresión de N-cadherina, ambos FGFRs ejercen un efecto supresor tumoral mediante una disminución de la señalización oncogénica asociada a estos receptores. En vista a los resultados obtenidos en este trabajo de tesis doctoral, se propone que la determinación de la expresión de FGFR1 y FGFR4 no es suficiente para determinar la efectividad de los inhibidores de FGFR. La determinación complementaria de la activación de EGFR y de la expresión de N-cadherina podría ser clave para la selección de la terapia a aplicar a cada paciente.Premio Extraordinario de Doctorado U