Trasplante autólogo de células germinales hematopoyéticas en hemopatías malignas. Evaluación del procedimiento

El autotrasplante de Células Progenitoras Hematopoyéticas ha supuesto, junto con el trasplante alogénico, un prometedor avance en el tratamiento de las hemopatías malignas y de otras neoplasias no hematológicas. En torno a él se han creado grandes expectativas. Sin embargo, su uso clínico aún se produce en el seno de profundas incertidumbres. ¿Qué enfermedades se pueden beneficiar del autotrasplante y cuáles no¿ ¿En qué estadíos evolutivos? ¿En qué momento de la evolución de la neoplasia se debe realizar el autotrasplante? ¿Es necesario el tratamiento in vitro de los progenitores reinfundidos? Varios Centros y equipos de investigación están trabajando en todo el mundo para avanzar soluciones a estas preguntas. No es la misión de un solo Centro, eminentemente asistencial, como es el nuestro, abordar cuestiones tan esenciales. No obstante, es necesaria una reflexión crítica sobre el propio trabajo. De esa necesidad surgió esta Tesis. Desde noviembre de 1988 (fecha en que se trasplantó el primer enfermo en nuestro Servicio) hasta febrero de 1992, nuestro grupo ha realizado 50 autotrasplantes de progenitores hematopoyéticos. Es tiempo de evaluar el autotrasplante en nuestras manos. Desde el principio se fueron recogiendo los datos referentes a nuestros pacientes. Ahora esperamos poder dar respuesta a cuestiones fundamentales para cualquier grupo de trasplante de médula ósea. Tales respuestas orientarán en gran manera el trabajo futuro. ¿Qué resultados, evaluados en términos de supervivencias, obtenemos? ¿Qué utilidad tienen los procedimientos de soporte y prevención que empleamos? ¿Qué mortalidad, toxicidad, y complicaciones tiene el autotrasplante y de qué factores dependen? ¿Cómo se produce la aplasia yatrógena y la posterior recuperación hematológica en nuestros enfermos autotrasplantados, y qué factores las influyen? ¿Cuál es la utilidad en el área clínica del autotrasplante de la técnica complementaria de cultivos celulares? Y finalmente, ¿Cuál es la duración de la estancia hospitalaria que impone el autotrasplante y qué factores podrán acortarla? Los objetivos de esta Tesis son dar respuesta a estas preguntas. OBJETIVOS: 1. Evaluación de la UTILIDAD DEL PROCEDIMIENTO DE TRASPLANTE AUTOLOGO en hemopatías malignas. 1. ANALISIS DE LAS CURVAS DE SUPERVIVENCIA Y DE SUPERVIVENCIA LIBRE DE ENFERMEDAD, GLOBALES Y POR GRUPOS DIAGNOSTICOS. 2. ANALISIS DE LA MORTALIDAD Y DEL SEGUIMIENTO DE LOS PACIENTES FALLECIDOS Y VIVOS. 2. Análisis de los PROCEDIMIENTOS DE SOPORTE Y PREVENCION y su utilidad. 1. ESTUDIO DEL CONSUMO DE HEMODERIVADOS Y DE LA ADMINISTRACION DE NUTRICION PARENTERAL TORAL Y FACTORES QUE LOS INFLUYEN. 2. EVALUACION DE LOS CULTIVOS MICROBIOLOGICOS Y DE VIGILANCIA Y ANALISIS DE SU UTILIDAD CLINICA Y DE SU VALOR PREDICTIVO. 3. Evaluación de la APLASIA Y DE LA RECUPERACION HEMATOLOGICA POSTRASPLANTE AUTOLOGO. 1. ANALISIS DE LA APLASIA Y DE LOS FACTORES QUE LA INFLUYEN. 2. ANALISIS DE LA RECUPERACION HEMATOLOGICA Y DE LOS FACTORES QUE LA INFLUYEN. 4. Evaluación DE LA TOXICIDAD Y DE LAS COMPLICACIONES PRECOCES del procedimiento. 1. ESTUDIO DE LA TOXICIDAD Y DE LOS FACTORES QUE LA DETERMINAN. 2. ANALISIS DE LAS COMPLICACIONES INFECCIOSAS Y DE SU IMPACTO EN LA MORTALIDAD PERITRASPLANTE. 5. Evaluación DE LA UTILIDAD CLINICA DE LA METODOLOGIA DE CULTIVOS CELULARES EN EL CONTEXTO DEL TRASPLANTE AUTOLOGO. 6. Análisis de la ESTANCIA HOSPITALARIA y factores que la determinan. Todos los análisis de probabilidad de supervivencia libre de enfermedad del trasplante autólogo mejoran los resultados obtenidos con tratamientos convencionales. Este hecho encontrado por nosotros ha sido descrito por otros autores. La comparación con el trasplante alogénico es más ambigua: la menor tasa de recidivas de éste se contrapone a la menor perimortalidad de aquel y a la ausencia de la enfermedad del injerto contra el huésped aguda y crónica. No se puede generalizar sobre esta difícil elección. Como regla general el trasplante alogénico deber ser empleado para enfermedades más agresivas y estadíos más avanzados, o en pacientes con signos de enfermedad residual en el caso de las leucemias agudas. La ausencia de hermano histocompatible hace en la mayoría de casos la elección. Cuando al clínico le toca elegir debe ponderar cada paciente individualmente. Los resultados concretos de cada Centro y su experiencia en cada modalidad deben ser tenidos en cuenta. El trasplante autólogo se está convirtiendo en un procedimiento progresivamente más seguro en los Centros con suficiente experiencia. Cuatro resultados de esta tesis pueden contribuir sustancialmente a su mayor seguridad y por tanto a reducir la mortalidad y morbilidad relacionada con él. En primer lugar, la dosis de CFU-GM infundidas influye la velocidad de recuperación hematopoyética, el soporte administrado, la estancia hospitalaria y la mortalidad peritrasplante. Hay por tanto razones de mucho peso para infundir al paciente un número alto de CFU-GM. La optimización el procesamiento de laboratorio y de los procedimientos de movilización de progenitores en el terreno clínico, cobran consecuentemente toda relevancia. En segundo lugar, el uso de G-CSF acorta el periodo de aplasia crítica en dos semanas aproximadamente. Probablemente esta es la innovación clínica más trascedente que se ha producido en la presente década en el terreno del autotrasplante. En tercer lugar, la modalidad de autotrasplante de progenitores hematopoyéticos periféricos permite acceder al trasplante a personas con contraindicación de anestesia y por lo tanto con imposibilidad de extracción del injerto de médula ósea, pero a cualquier paciente le puede evitar el riesgo anestésico. Hemos demostrado, con otros autores, que esta modalidad de autotrasplante permite una recuperación hematopoyética sostenida y duradera, y presumiblemente más rápida que la proporcionan los progenitores medulares, acortando el tiempo de estancia hospitalaria. Finalmente, el reconocimiento del importante papel que los gérmenes oportunistas y las infecciones de focalidad pulmonar juegan en la mortalidad peritrasplante, puede permitir, mediante el uso de medidas profilácticas, diagnósticas y terapéuticas precoces y dirigidas, una reducción de la morbilidad y mortalidad de esta causa. El sesgo de selección de pacientes dificulta la obtención de conclusiones en los estudios comparativos de distintas terapias. Pero para centros fundamentalmente asistenciales es una de las mejores armas terapéuticas. Se debe trasplantar con la máxima seguridad posible. Para decidir trasplantar a un enfermo hay que contraponer al beneficio terapéutico esperable el riesgo potencial del procedimiento. Por consiguiente, se deben seleccionar para el autotrasplante los pacientes con enfermedades agresivas que tengan buenas expectativas de superar el procedimiento. Desgraciadamente muchas veces esto no es posible y se opta por la opción menos mala para cada enfermo concreto. Como ha quedado de manifiesto a lo largo de estas páginas, permanecen muchas incertidumbres respecto al uso del trasplante autólogo de células germinales hematopoyéticas. Sus limitaciones también se han perfilado. Mucho se ha avanzado, pero las hemopatías malignas siguen segando vidas de niños, jóvenes y mayores. La batalla se prevé incierta. Sin duda, queda largo camino por delante. CONCLUSIONES: 1. EVALUACION DE LA UTILIDAD DEL PROCEDIMIENTO DE TRASPLANTE AUTOLOGO EN HEMOPATIAS MALIGNAS. 1. ANALISIS DE LAS CURVAS DE SUPERVIVENCIA Y DE SUPERVIVENCIA LIBRE DE ENFERMEDAD GLOBALES Y POR GRUPOS DIAGNOSTICOS. 1. Todos los análisis de probabilidades de supervivencia obtenidas con trasplante autólogo mejoran los resultados de los tratamientos convencionales. 2. La probabilidad de supervivencia del conjunto de enfermos trasplantados, a 3 años y medio es del 52%. 3. La probabilidad de supervivencia de las LANL es (predicción a 38 meses) del 32%, de las LAL es (predicción a 20 meses) del 63%, y de los linfomas y mieloma, (predicción a 32 meses) es del 88%. 4. Considerando todos los enfermos, a tres años y medio, la probabilidad de supervivencia libre de enfermedad (SLE) es del 46%. 5. La probabilidad de supervivencia libre de enfermedad (SLE) para las LANL es (predicción a 40 meses) del 30%, para las LAL (predicción a 37 meses) es del 50%, y para los linfomas y mieloma (predicción a 37 meses) es del 62%. 2. EVALUACION DE LA SUPERVIVENCIA Y DE LA SUPERVIVENCIA LIBRE DE ENFERMEDAD DE LOS ENFERMOS QUE SOBREVIVEN AL AUTOTRASPLANTE. 1. A tres años y medio, la probabilidad de supervivencia para los enfermos que superan el autotrasplante es del 60%. 2. La probabilidad de supervivencia para los enfermos que superan el autotrasplante en las LANL (a tres años y medio) es del 47%, para las LAL (a los 15 meses) es del 74%, y para los linfomas y mielomas (a tres años) es del 87%. 3. La supervivencia libre de enfermedad (SLE) del conjunto de enfermos que superan el procedimiento, a tres años y medio, es del 46%. 4. La supervivencia libre de enfermedad (SLE) en los enfermos que sobreviven al autotrasplante para las LANL es del 40%, para las LAL es del 55%,y para el grupo de linfomas y mieloma es del 62%. 3. ANALISIS DE LA MORTALIDAD Y SEGUIMIENTO DE LOS PACIENTES FALLECIDOS Y DE LOS PACIENTES VIVOS. 1. La mortalidad peritrasplante dentro de la Unidad de trasplante es de 6 enfermos (12%). Dos por fallo de prendimiento en los días +73 y +91 (pacientes 40 y 18), dos por infecciones intercurrentes en los días +9 y +20 (pacientes 1 y 9), y dos en relación con la toxicidad del acondicionamiento en los días +31 y +36 (pacientes 43 y 49). 2. La supervivencia global, con un seguimiento medio de 457.6 ± 408 días (mínimo de 37 máximo de 1427), es de 25 enfermos (50% del total y 58% de los que superaron el trasplante). 3. La media de supervivencia es de 647.9 ± 422.2 días, con mínimo de 42 y máximo de 1427 días. 4. La mortalidad global es de 25 pacientes (50%). 5. La mortalidad posterior al procedimiento es de 18 enfermos de 43 valorables (41%). 6. Los pacientes que fallecieron, tuvieron una supervivencia media de 414 ± 353 días con mínimo de 98 y máximo de 1111. 7. Los enfermos vivos tienen un seguimiento medio de 614 ± 283 días con mínimo de 272 y máximo de 1064. 8. Atendidos al estadío hematológico en el momento del trasplante, las leucemias agudas no linfoblásticas que fueron trasplantadas en situaciones más avanzadas que la primera remisión completa (n = 6) fallecieron todas. Dos como consecuencia del procedimiento, y cuatro tras recaída. En este subgrupo por tanto la supervivencia es nula. 9. En cambio, de las leucemias agudas no linfoblásticas que fueron trasplantadas en primera remisión completa fallecieron 3 (21%) de causas peritrasplante. El resto, once enfermos, permanecen en remisión completa 6 (555), y fallecieron 5 (45%). 10. El grupo de leucemias agudas linfoblásticas tiene 22 pacientes. En este subgrupo fallecieron 9 enfermos (41%) y sobreviven 13 (49%). Dos enfermos fallecieron en relación con el trasplante (9%) por lo que 20 superaron el autotrasplante (91%). Entre ellos la supervivencia de 13 enfermos supone el 65%, y el fallo de 7 el 35%. El tiempo de supervivencia de los que fallecieron es de 217 ± 130 días, con mínimo de 81 y máximo de 425. El seguimiento medio de los enfermos vivos con leucemia aguda linfoblástica es de 589 ± 478 días con mínimo de 42 y máximo de 1427. 11. El tercer grupoincluye 8 enfermos (4 Enfermedad de Hodgkin, 3 linfomas no Hodkin, y un mieloma múltiple). En este grupo no hubo mortalidad relacionada con el trasplante (0%9. Por tanto todos los enfermos sobrevivieron al trasplante. De ellos han fallecido 2 (25%) y sobreviven 6 (75%). La supervivencia de los que fallecieron fue de 565 ± 478 días con rango entre 227 y 904. En este grupo diagnóstico el seguimiento de los pacientes vivos es de 808 ± 428 días con mínimo de 370 y máximo de 1351 días. 2. ANALISIS DE LOS PROCEDIMIENTOS DE SOPORTE Y PREVENCION 1. HEMODERIVADOS Y NUTRICION PARENTERAL TOTAL. 1. Se valoran el número de concentrados de hematíes, el número de concentrados de plaquetas y el número de días de nutrición parenteral total requeridos por los enfermos. El número de concentrados de glóbulos rojos transfundidos es de 10.3 ± 5.4 y el de plaquetas de 28.3 ± 15.8. Los días de administración de nutrición parenteral total fueron 32.6 ± 11.1. 2. No se encontraron diferencias entre las necesidades de soporte en función de la edad o el peso de los pacientes. 3. El soporte de unidades de glóbulos, unidades de plaquetas y días de nutrición parenteral total necesarios fue mayor para las mujeres que para los varones como término medio. 4. El soporte necesario no fue distinto para los distintos tipos de tratamiento de acondicionamiento empleado. 5. El soporte necesitado por los pacientes fue menor cuanto mayor fue la dosis de CFU-GM por Kg de peso infundidas. Esta correalación fuertemente negativa hallada, afecta tanto a los días de nutrición parenteral (p = 0.006) como a las unidades de glóbulos rojos (p = 0.009) y plaquetas (0.0149) transfundidos. 6. No se encontraron diferencias entre los parámetros de soporte y el número de Células nucleadas por Kg de peso infundidas. 7. No hubo diferencias entre el soporte necesitado por los pacientes en función de los grupos diagnósticos. 8. El uso de Factor de Crecimiento de Colonias Granulomonocíticas (G-CSF) disminuyó en magnitud próxima a la mitad las necesidades de soporte de los pacientes. 9. Existió una estrecha correlación entre las necesidades de los distintos parámetros de soporte entre sí. 2. CULTIVOS MICROBIOLOGICOS Y DE VIGILANCIA: UTILIDAD CLINICA Y ANALISIS DE SU VALOR PREDICTIVO. 1. Antes del comienzo de la fiebre los métodos de cultivos de vigilancia más efectivos fueron la toma periódica de muestras de sangre del catéter y de la orina. También fueron útiles para identificar gérmenes infectantes antes de la aparición de la fiebre, los coprocultivos, el cultivo de esputo y el cultivo del exudado de los puntos de canalización de la vía venosa central. 2. Después del inicio de la fiebre los hemocultivos seriados se mostraron como el procedimiento de mayor rendimiento para la identificación de microorganismos. También fueron útiles para el diagnóstico microbiológico después del inicio de la infección, los coprocultivos, un lavado broncoalveolar, urocultivos, cultivos de esputo, cultivos de exudado del punto de tunelización del catéter, el aspirado del contenido de un absceso y muestras de vigilancia del catéter. 3. En conjunto, la realización de cultivos de vigilancia tanto antes como durante el episodio infecciosos fue de utilidad para diagnosticar infección en los siguientes casos: hemocultivos, urocultivos, coprocultivos, cultivo de esputo, lavado broncoalveolar, cultivos de exudado de los puntos de inserción y tunelización del catéter central, aspirado de abscesos de partes blandas y cultivos de sangre de catéter. Por otra parte, los cultivos de exudado faríngeo, exudado nasal, exudado vaginal y muestras dérmicas no permitieron aislar gérmenes infectantes. Los aislamientos que se realizaron en estas localizaciones, cuando se realizaron, correspondieron a gérmenes colonizantes que no causaban infección. 3. EVALUACION DE LA APALASIA Y DE LA RECUPERACION HEMATOLOGICA POSTRASPLANTE AUTOLOGO. 1. ANALISIS DE LA APLASIA. 1. La aparición de la aplasia, medida como el día en que se alcanzan las cifras nadir de leucocitos y granulocitos se sitúa en torno al día +4. 2. El inicio de la aplasia se produce más precozmente (día +4) cuando se emplea el régimen de acondicionamiento Irradiación total corporal fraccionada/Ciclofosfamida, y más tardíamente (día +7) cuando se emplea el régimen Busulfán/Ciclofosfamida. Los pacientes acondicionados con BCNU/VP16/CF alcanzan el nadir de manera inmediata el día +5. 2. ANALISIS DE LA RECUPERACION HEMATOLOGICA Y DE LOS FACTORES QUE LA INFLUYEN. 1. La recuperación hematológica de los parámetros que permiten dar de alta al paciente, 0.5 neutrófilos x 109/L y 1.0 leucocitos x 109/L, se produce al día +23.9 ± 12.3 y +24.4 ± 12.1 respectivamente, como término medio. 2. La recuperación hematológica que permite dejar de administrar hemoderivados al paciente, 1% de reticulocitos y 0.05 plaquetas x 1012/L se produce en el día +36.6 ± 19.3 y +59.6 ± 73.4 respectivamente, como valores medios. 3. No se hallaron diferencias entre los parámetros de recuperación hematológica y la edad, el sexo o el diagnóstico de los pacientes. 4. La recuperación hematológica mostró patrones similares entre los pacientes acondicionados con Busulfán y Ciclofosfamida y los acondicionados con Irradiación total corporal fraccionada y Ciclofosfamida. 5. La rapidez de la recuperación hematológica se correlaciona con la dosis de CFU-GM infundidas por Kg de peso. 6. No existe correlación entre el número de células nucleadas infundidas y la rapidez de la recuperación hematológica de ninguna de las series hematopoyéticas. 7. La recuperación hematológica es más precoz en la modalidad de trasplante de progenitores sanguíneos que en la mortalidad de progenitores de médula ósea. 8. El factor de crecimiento granulopoyético (G-CSF) acorta los tiempos de recuperación de granulocitos y leucocitos totales en periodos próximos a los 14 días, como término medio. 9. Las distintas series hematopoyéticas se correlacionan entre sí en sus tiempos de recuperación. 10. El soporte de hematíes, plaquetas y nutrición parenteral total que requieren los enfermos dependen de los tiempos de recuperación hematológica. 4. EVALUACION DE LA TOXICIDAD Y DE LAS COMPLICACIONES PRECOCES DEL TRASPLANTE AUTOLOGO. 1. ANALISIS DE LA TOXICIDAD. 1. Dos pacientes fallecieron de causa atribuible directa y exclusivamente a la toxicidad del tratamiento de acondicionamiento (4%). 2. No hubo diferencias en el grado o intensidad de toxicidad extramedular de los distintos regímenes de acondicionamiento. Sin embargo solo hubo mortalidad atribuible al acondicionamiento en el grupo que recibió Busulfán y Ciclofosfamida (4%). 3. Consideramos efectos tóxicos mayores aquellos que por su naturaleza pusieron en peligro la vida del paciente o le causaron molestias o dolor de gran intensidad y/o difícilmente controlables. Con estas características se presentaron la cistitis hemorrágica (un paciente) y la mucositis oral de grado III (seis pacientes). 4. La toxicidad relacionada con la infusión de las células progenitoras fue reducida, de escasa entidad clínica y siempre transitoria. 2. COMPLICACIONES INFECCIOSAS. 1. Se registraron un total de 56 episodios infecciosos en los 50 trasplantes del estudio. 2. La fiebre se inició en la primera semana postrasplante (día +5 de mediana). 3. La duración media de los episodios infecciosos fue de 8.5 ± 8.7 días, con rango entre 1 y 38 días y valor mediano de 5 días. 4. Considerados solo los primeros episodios en cada trasplante, la media de duración es de 8.5 ± 8.3, con mínimo de 1 día y máximo de 37 días, y valor mediano de 5 días. 5. El diagnóstico más frecuente de la infección fue el de la bacteriemia (28%). La siguiente en frecuencia es la infección pulmonar (11%). 6. En los aislamientos microbiológicos existe un fuerte predominio de las bacterias (8%) sobre el resto de los gérmenes aislados (15%). Dentro de las bacterias el predominio es de los grampositivos (56%) sobre los gramnegativos (30%). 7. En 20 ocasiones la muestra biológica diagnóstica se obtuvo antes del inicio de la fiebre. En otras 32 ocasiones el aislamiento se produjo después de la aparición de la fiebre. En 20 procesos infecciosos no se aisló germen infectante antes, ni durante el mismo. 8. El 11% de las infecciones no presentó foco localizador. En el 89% restante se encontraron las siguientes localizaciones de la infección: bacteriemias (30%), mucositis oral (18%), infección pulomar (13%), infección gastrointestinal (9%), infección de tejidos blandos (7%), infección urinaria (5%) e infección viral (7%). 9. Existió una muy estrecha relación entre los contajes hematológicos en sangre periférica y la evolución de los procesos infecciosos. Los contajes en sangre periférica de leucocitos totales, granulocitos y linfocitos son superiores en el momento de la resolución del episodio infecciosos que en el momento del inicio del mismo. 10. Los valores de Inmunoglobulina G no fueron distintos en el momento de inicio y fin de la infección a pesar de administrarse exógenamente. Tampoco los de Inmunoglobulina A. 11. Los valores de Inmunoglobulina M son superiores en el momento de resolverse la infección que en el momento de iniciarse (p = 0.001). 12. La infección fue la causa de la muerte de cuatro enfermos, aunque en dos de ellos existió primariamente un fallo de implante y el proceso infecciosos terminal fue tardío, ocurriendo sendos éxitus en los días +91 (paciente número 18) y +73 (paciente número 40) respectivamente. Los dos pacientes con mortalidad primariamente infecciosa fallecieron en los días +9 (paciente número 1) y +20 (paciente número 9). 13. Las bacterias estuvieron implicadas en la mortalidad una vez de las 48 que se aislaron (2%). Las grampositivas, nunca, a pesar de aislarse en 31 ocasiones (0%), y las gramnegativs en una ocasión de las 17 que se identificaron (5.8%). Los gérmenes oportunistas estaban implicados en infecciones mortales en 3 de las 8 veces que se aislaron (37.5%). 14. Tres de las infecciones relacionadas con mortalidad fueron de origen pulmonar. 15. Cuando se aíslan bacterias sean grampositivas o gramnegativas el riesgo relativo de fallecer no aumenta significativamente. Cuando se aíslan gérmenes oportunistas el riesgo relativo de fallecimiento es 11.7 veces superior (p = 0.003) que cuando no se aíslan.