Histoespecificidad prostática de Betalactámicas

El antibiótico se define como una sustancia obtenida de un ser vivo, con capacidad para matar o inhibir el crecimiento de microorganismos, a dosis teóricamente tolerables por el huésped. Este concepto que tenía su vigencia hace unos años es de difícil aplicación en la actualidad pues algunos son originariamente sintéticos o su biomolécula ha sido ulteriormente modificada químicamente. Los antibióticos constituyen una de las modalidades farmacológicas más usadas en la práctica médica. Si bien es medio extrahospitalario el uso del antibiótico es frecuente, en el medio hospitalario, según Simmons uno de cada tres o cuatro enfermos hospitalizados, recibe antibióticos, siendo en las áreas quirúrgicas donde el porcentaje es mayor. El 30-60% de estos pacientes quirúrgicos, no tenían sospecha clínica de infección. Al 50,5% de ellos no se les había efectuado cultivo alguno. La prostatitis es la lesión fundamental bacteriana del tracto urinario inferior del varón: es el reservorio cuando las complicaciones aparecen y la infección es recurrente. Ocurre muy frecuentemente pero es en general reconocida insuficientemente en la práctica general y tarda mucho tiempo en acudir al urólogo para su tratamiento. El diagnóstico precoz y el tratamiento efectivo antibacteriano es el que más éxitos produce. Cuando cursa de forma agua, la historia clínica, junto al tacto rectal y el estudio bacteriológico permiten un diagnóstico y un tratamiento basado en la sensibilidad del germen causal; por el contrario, la infección crónica, la más habitual de este tipo plantea serios problemas diagnósticos y terapéuticos. Clínicamente puede cursar de forma solapada comportando únicamente alteraciones del semen que condicionan infertilidad. Eliasson considera que alrededor del 40% de la infertilidad masculina se debe a este patología. Otras veces, los síntomas preponderantes son sexuales: pérdida total o parcial de la erección, eyaculación dolorosa, hemospermia. Por todo lo antedicho para alcanzar el diagnóstico es necesario recurrir a medios auxiliares. En 1953, Romanus y en 1966 Johannisson, constatan en los procesos inflamatorios prostáticos un incremento del número de leucocitos y cambios celulares en la orina y/o secreción obtenida tras el masaje prostático; en 1965 y 1968 Stamey cols. establecen su técnica del estudio bacteriológico fraccionado de la orina y secreción prostática, para la localización topográfica de la infección. Por último, el cultivo del semen (20% del plasma seminal se forma en la próstata), representa una técnica que en conjunción con las dos anteriores, nos permiten valorar el papel patógeno de la próstata y si estamos en presencia de una inflamación secundaria a una infección bacteriana. A pesar de estos métodos, no siempre es alcanzable el diagnóstico, pues la infección asienta en la próstata verdadera y no en las glándulas periuretrales (normalidad uretral en la endoscopia). Los conductos que proceden de la zona de la glándula, desembocan en el Verum o sus proximidades. Ello explica el porqué de su mayor frecuencia de infección y las dificultades diagnósticas, ya que en la fase preeyaculatoria, permanecen abiertos; durante la eyaculación se producen por su disposición angular, turbulencias en su interior y en la fase de expulsión del semen, quedan ocluidos. Por todo lo cual con lo dos primeros mecanismos se facilitan la entrada de gérmenes y en el último se impide la eliminación de ellos. Durante la micción esos conductos, por su angulación no se cierran, por lo que si hay gérmenes en la orina penetran, sobre todo si existen obstáculos al flujo. El masaje prostático pues no es tan efectivo para provocar la liberación de sus secreciones como lo es la próstata central. Una vez definida la existencia de prostatitis se nos plantea el problema del tratamiento antimicrobiano. La próstata dispone en su configuración anatómica, de una membrana epitelial que al igual que las meninges, es selectiva para el paso de distintas sustancias al fluido prostático, entre las que se hallan los antimicrobianos. Dicha membrana, de naturaleza lipídica, tiene unos poros de 4 A de radio por los que pueden penetrar pasivamente moléculas de tamaño inferior, no liposolubles. Las demás requieren el cumplimiento de una serie de principios que vamos a valorar. En ausencia de mecanismos de transporte activo o de secreción, la difusión y concentración de estos fármacos se rigen por los siguientes factores, Stamey 1976, Stamey 1970: a) Liposolubilidad, únicamente los antimicrobianos liposolubles pueden atravesar la membrana epitelial prostática, los demás solo podrían hacerlo si el tamaño de sus moléculas fuera inferior al de sus poros. En caso contrario solo alcanzarían concentraciones en el espacio extracelular o intersticial. b) Grado de ionización plasmática (pKa), la fracción no ionizada, tiene posibilidad de cruzar la membrana, ya que la ionizada no es liposoluble. c) Unión proteica, es la fracción libre la que puede difundir. d) Gradiente de pH, el pH prostático es más ácido que el del plasma sanguíneo, pues oscila alrededor de 6,4 lo que da lugar a un fenómeno de atrapamiento iónico que explica la concentración que alcanzan algunos antibióticos en el líquido prostático. El conocimiento de estos hechos, ha llevado al estudio de las concentraciones en tejido y líquido prostático de distintos antimicrobianos, para valorar su posible aplicación clínica en el tratamiento de las prostatopatías crónicas, pues en la aguda la propia inflamación hace que el epitelio prostático deje de constituir una barrera entre el plasma sanguíneo y el líquido prostático, facilitándose de esta forma el paso de estos fármacos al igual que ocurre en el curso de una meningitis. Por ello es factible la elección de cualquier antibiótico, basándonos exclusivamente en su sensibilidad. Winninghan demostró en el perro que Ampicilina, Penicilina G, Cefalotina, Kanamicina, Oxitetraciclina, Polimixina B y Ácido Nalidíxico no obtienen niveles en fluido prostático. Por el contrario la Eritromicina y Oleandomicina, consiguen elevadas concentraciones. Ahora bien estos macrólidos tienen acción preferente sobre Gram positivos, siendo activos para Gram negativos, a pH alcalino y elevada concentración. McFarlone constata la difusión de Spiramicina y Baumeller, la de un nuevo macrólido, Rosamicina que supera en concentración a la Eritromicina. Hessol estudia cuatro tetraciclinas: Tetraciclina, 6 Deoxytetraciclina, 6 Dimetil-6 de Oxytetraciclina y Oxitetraciclina. El grado de difusión fue decreciente, en el orden señalado, por lo que únicamente otorga valor terapéutico a la tetraciclina. Borsky, así mismo, detecta concentraciones adecuadas de tetraciclina, mientras no obtiene con Streptomicina y Cloranfenicol. Brannan comprueba buenos niveles con el empleo de Doxyciclina y Minociclina (dos Tetraciclinas semisintéticas). Hensle, confirma estos estudios con respecto a minociclina. Madsen y Dunn no detectan niveles de nitrofurantoína en fluido prostático. Winninghan en perros, estudia la difusión de 17 sulfamidas diferentes, comprobando que esta depende del pKa de cada una de ellas. Diversos autores han constatado magníficas concentraciones de Trimetorpim en fluido prostático, tanto en perros como en el hombre, siendo más inferiores las de sulfametoxazol (su componente asociado en la fórmula sinérgica). Por consiguiente, estos estudios restringen en principio, la gama de antimicrobianos a disposición del clínico, para el tratamiento de las prostatopatías crónicas. En consecuencia el grado de efectividad de los antibióticos en el tratamiento de las infecciones bacterianas de la próstata, reside en su concentración en el tejido prostático verdadero (cápsula prostática). Este es pues el motivo de esta Tesis, un estudio de las características farmacocinéticas en próstata de los Betalactámicos últimamente aparecidos en la farmacología clínica: Cefoxitina, Cefuroxima y Cefoperazona. CONCLUSIONES: 1. Por comprobaciones estadísticas hemos podido deducir que las muestras son representativas de la población (aleatorias), que son normales, que son independientes, que son homogéneas, que las medias son desiguales y hemos constrído los intervalos de confianza con un nivel de significación del 5%. 2. En la administración de 4 dosis de Cefoxigtina (la últimas, inmediatamente antes de la intervención) hemos obtenidos unas concentraciones séricas medias de 30,22 ug/ml a la media hora de la inyección; y 11,65 ug/ml con una sola dosis preoperatoria a la media hora de la inyección. En ambas el valor promedio ha sido de 26,1 y la desviación standard de 5,66. 3. Tras la administración intramuscular de 750 mg. cada 8 horas de Cefuroxima y otros 750 mg. intravenoso preoperatorio, hemos obtenido una concentración de 25,78 ug/ml a los 50 minutos de la inyección. El valor promedio ha sido de 24,51 y la desviación standard de 6,62. 4. Tras la administración de 4 dosis de Cefoperazona hemos obtenido un valor sérico a la media hora de 48,21 ug/ml y tras la administración de 1 sola dosis hemos obtenido un valor a los 75 minuts de 45,12 ug/ml. El valor promedio ha sido 47,37 ug/ml y la desviación standard de 5,76. 5. Los valores del volumen de distribución general para la Cefoxitina, para la Cefurosima y para la Cefoperazona, obtenidos por todos por el método exponencial son de 28,79 litros 31,86 litros y 17,74 litros para casos de 4 dosis. 6. Consideramos que la obtención del volumen de distribución general por el método exponencial es la ideal ya que al aplicar la fórmula C = C0 x e-k.t para cada valor obtenido en las diferentes concentraciones séricas es la ideal puesto que no tiene el error de la representación gráfica que se da en otros métodos. 7. Podemos afirmar que la Cefoxitina tiene una buena distribución en el agua extracelular accesible (plasma fluido intersticial) introduciéndose en buena cantidad en el agua intracelular. Esto contrasta enormemente con la gran afinidad que tiene a las proteínas séricas pues su distribución es bastante elevada. 8. La Cefuroxima tiene un volumen de distribución general bastante elevado lo que indica que su distribución lo hace por igual en el agua plasmática, intersticial e intracelular. 9. La Cefoperazona es de los tres antibióticos, el que tiene volumen de distribución general menos elevado siendo más constantes sus concentraciones séricas y a la vez más elevadas. 10. Creemos sumamente importante la determinación del contenido de hemoglobina en todas las muestras para realizar posteriormente la corrección de la concentración tisular en función de la concentración tisular en función de dicho contenido. Consideramos la existencia de dos tipos de valores diferentes dentro del cálculo de la concentración antibiótica tisular: valores no corregidos y valores corregidos en función de la presencia o no de la hemoglobina que contiene el tejido. 11. El volumen de distribución relativo histoespecífico de la Cefoxitina en cápsula prostática, no corregido y corregido, han sido respectivamente 1,19 y 1,06, en músculo 1,03 y 0,96, en subcutáneo no hemos obtenido concentración alguna, en adenoma 0,55 y 0,50 en uretra prostática 3,28 y 3,13. En consecuencia y a efectos clínicos el antibiótico se concentra principalmente y con carácter bactericida en la cápsula prostática y en la uretra prostática, aceptablemente en el adenoma y en el músculo y nulamente en el subcutáneo. 12. EL volumen de distribución relativo histoespecífico de Cefuroxima, no corregido y corregido ha sido 0,36 y 0,07 en cápsula prostática 0,05 y -0,07 en músculo, 0,02 y -,019 en subcutáneo, 0,27 y 0,21 en adenoma y finalmente 2,03 y 1,73 en uretra prostática respectivamente. En consecuencia y a efectos clínicos la Cefuroxima se concentra principalmente y con efecto bactericida en la uretra prostática haciéndolo débilmente en el adenoma y en la cápsula prostática y prácticamente sin efecto a nivel muscular y subcutáneo. 13. El volumen de distribución relativo histoespecífico de Cefoperazona, no corregido y corregido han sido respectivamente 0,42 y 0,24 en cápsula prostática 0,07 y -0,03 en músculo, 0,02 y -0,09 en subcutáneo, 0,15 y 0,01 en adenoma y finalmente 0,39 y 0,14 respectivamente en uretra prostática. En consecuencia y a efectos clínicos la Cefoperazona se distribuye fundamentalmente en el suero, aceptablemente en cápsula prostática, uretra prostática y adenoma y sin ningún efecto práctico a nivel muscular y subcutáneo. 14. El hecho de que el volumen de distribución relativo histoespecífico no alcance la unidad en algunos de los valores que hemos mencionado indica que se concentra principalmente en el suero y su paso al agua intracelular es más escaso. Tendrá más poder bactericida el antibiótico cuyo volumen de distribución relativo histoespecífico alcance valores por encima de la unidad en todos y cada uno de los parámetros que hemos valorado en esta Tesis Doctoral