Fosfodiesterases com alvo terapêutico em Plasmodium falciparum: caracterização da atividade anti-malárica de novos compostos

A malária é a doença parasitária que mais mortes provoca mundialmente. Causada por cinco espécies distintas do género Plasmodium (falciparum, ovale, vivax, malariae e knowlesi) é transmitida ao ser humano pela picada do mosquito fêmea Anopheles spp. Pode ser classificada em duas categorias: malária grave e não grave, sendo o P. falciparum a espécie mais letal. Todos os anos, biliões de pessoas encontram-se em risco de contrair a doença, sendo na região subsaariana do continente africano que sobressai anualmente o número de casos e mortes, principalmente em crianças com idade inferior a cinco anos. As resistências aos fármacos anti maláricos em uso bem como a inexistência de uma vacina eficaz são o principal obstáculo no combate à doença. A rápida disseminação das resistências torna crucial a pesquisa e síntese de novos compostos com ação anti malárica, capazes de atuar nos diversos estádios do desenvolvimento do parasita. Neste trabalho, procedeu-se à avaliação da suscetibilidade in vitro de uma biblioteca de compostos sintetizados, com estrutura pirroloquinolona, que têm como alvo terapêutico as fosfodiesterases parasitárias, importantes biologicamente para o Plasmodium falciparum em diferentes etapas do seu desenvolvimento. Para a análise da sua atividade anti malárica, calculou-se o valor de IC50 em culturas de P. falciparum e avaliou-se o risco de possível existência de resistência pelo método do inóculo mínimo para resistência – MIR. Os compostos de pirroloquinolonas demonstram eficácia na inibição do crescimento do parasita in vitro, com resultados mais promissores que alguns dos fármacos anti maláricos atualmente em uso. O risco de existência de resistência para este grupo de compostos é baixo, o que torna essencial a realização de estudos posterioresMalaria is the parasitic disease that more deaths causes globally. Caused by five different species from the Plasmodium genus (falciparum, ovale, vivax, malariae ans knowlesi) is transmitted to humans by the bite of the female mosquito Anopheles spp. It can be classified in two categories: severe malaria and non-severe, being Plasmodium falciparum the more lethal specie. Every year, billions of people find themselves at risk of contract the disease, being the sub-Saharan region of the African continent that stands out annually in number of cases and deaths, mainly in children under the age of five. The resistance to antimalarial drugs at current use as well as the inexistence of an effective vaccine are the main obstacle fighting the disease. The quick spread of resistances makes crucial the research and synthesis of new antimalarial compounds, capable to act at every stages of parasite development. At this work, proceeded the evaluation of in vitro susceptibility of a synthetized compound library, pyrroloquinolones scaffolds, with parasitic phosphodiesterases as therapeutic targets, biologically important in different stages of Plasmodium falciparum development. To analyze their antimalarial activity, IC50 was calculated at P. falciparum cultures and the risk of resistance was evaluated using the minimum inoculum for resistance method – MIR. Pyrroloquinolone scaffolds are effective inhibiting parasite growth in vitro, with promising results, better than some of the current antimalarial drugs at use. The risk of resistance is low for this group of compounds, becoming essential further studies