The anti-HIV drug Efavirenz : a challenge on molecular mechanisms of drug associated neurocognitive disorders

ABSTRACT: As the list of drugs becoming perceived as neurotoxic is growing, its chronic use has been raising increased concern. The anti-human immunodeficiency virus (HIV)-infection drug efavirenz (EFV) clearly illustrates these circumstances, being a drug chronically used by both adults and children, for which neurotoxic effects have been consistently recognized. In order to develop preventive/management Strategies, the understanding of the mechanisms underlying EFV-induced neurotoxicity is crucial towards the mechanistic-oriented discovery of suitable biomarkers for their evaluation. Theses biomarkers will be Ethically obtained and ideally will be easily accessed from peripheral biofluids, allowing the evaluation of patient´s risk, the identification of risk factors and the evaluation of the success of toxicity minimization strategies. A significant number of individuals on the recommended dose of EFV have central nervous system (CNS) adverse reactions, which represent the main drawback of EFV. These adverse reactions also constitute a major factor for EFV discontinuation, limiting adherence to combined antiretroviral therapy and available therapeutic options. The prevention and management of these neuro-adverse reactions are hampered by their broad-spectrum nature (from sleep disturbances to mood-changes or memory impairment) that might involve distinct underlying mechanisms. Clinical trials have consistently described a high inter-patient variability for type, time to onset, duration and severity of the CNS complaints. Most of EFV-induced CNS-adverse reactions are reversible and tend to occur during the first weeks of treatment. However, EFV discontinuation continues to occur late in the course of treatment, due to the persistence of CNS toxicity which may negatively impact the health and quality of life of patients on a long-term basis. While short-term effects are usually transient, or if not they are normally a factor for drug switch, the long-term effects are much more difficult to predict and to manage. Patient´s individual metabolic capability is considered a factor on these neuro-adverse reactions, taking into consideration the high inter-patient variability in EFV concentrations and pharmacogenomic data. In particular, strong non-clinical evidence supports that EFV major Phase I metabolite, 8-hydroxy-efavirenz (8-OH-EFV) is a more potent neurotoxin than EFV itself. Nonetheless, the relevance of these findings to a clinically useful neuro-safety evaluation has yet to be demonstrated. Mostly, due to difficulties on the quantification of 8-OH-EFV levels or of its reactive metabolites and/or adducts in brain, given the inaccessibility of the target tissue. Due to these premises, the overall goals of the present translational research project were to study the mechanism underlying EFV-induced long-term CNS adverse reactions and to identify peripheral markers for the risk assessment of EFV-induced neurotoxicity and for the evaluation of strategies for prevention and management of these toxic events.RESUMO: Como o número de fármacos com potencial neurotóxico tem vindo a aumentar, existe uma preocupação crescente com a sua utilização, principalmente de forma crónica. O fármaco antirretroviral efavirenz (EFV) ilustra bem estas circunstâncias. Trata-se de um fármaco destinado a uso crónico, pela população adulta e pediátrica, e cujos efeitos neurotóxicos têm sido amplamente descritos. Com o objetivo de desenvolver estratégias dirigidas à prevenção e minimização destes efeitos, torna-se crucial a clarificação dos mecanismos subjacentes à sua neurotoxicidade. De facto, é imperativo encontrar biomarcadores apropriados para avaliar a neurotoxicidade associada à administração do EFV. Idealmente, a obtenção destes biomarcadores deve ser realizada de forma eticamente aceitável e através da recolha de fluidos biológicos periféricos, assegurando a avaliação de estratégias implementadas com vista a minimização da toxicidade relacionada com o fármaco. O número de indivíduos medicados com a dose recomendada de EFV que desenvolvem reações adversas no Sistema Nervoso Central (SNC) é bastante significativo, sendo estas a principal desvantagem inerente ao uso deste fármaco. Estes eventos constituem também um fator limitante da adesão à terapêutica antirretroviral combinada por parte dos doentes e das opções terapêuticas disponíveis. O controlo e a prevenção do aparecimento destas reações de neurotoxicidade são dificultadas pela panóplia de efeitos que podem estar associados à administração deste fármaco (e.g. distúrbios do sono, alterações de humor, perda de memória) e, pela forte plausibilidade dos mecanismos que lhes são subjacentes serem distintos. Os estudos clínicos têm descrito de forma consistente a existência de uma elevada variabilidade inter-individual para o tipo, início, duração e gravidade das reações adversas. Estas são, na sua maioria, reversíveis e tendem a ocorrer durante as primeiras semanas de tratamento. Ainda assim, a descontinuação do fármaco, motivada pelo aparecimento destas manifestações, continua a observar-se em tratamentos de longa duração, condicionando um impacto negativo na saúde e qualidade de vida dos doentes. Se, por um lado, os efeitos a curto prazo são geralmente transitórios ou motivadores da interrupção da terapêutica com este fármaco, por outro, os efeitos a longo prazo são muito menos previsíveis e de difícil controlo. Tendo em consideração a elevada variabilidade inter-individual das concentrações de EFV e aos dados farmacogenéticos que têm vindo a ser descritos, a capacidade metabólica inerente a cada doente constitui um fator preponderante para o desenvolvimento das reações adversas. Em concreto, dados obtidos de estudos não-clínicos indicam que o principal metabolito de fase I do EFV, o 8-hidroxi-efavirenz (8-OH-EFV), é uma neurotoxina mais potente que o próprio EFV. No entanto, até ao momento, não foi elucidada a relevância destes resultados numa avaliação clínica da sua segurança neurológica. Este facto deve-se principalmente à dificuldade em quantificar os metabolitos reativos do 8-OH-EFV e/ou os níveis de adutos formados por estes no cérebro, dada a inacessibilidade a este tecido alvo. Tendo em consideração as premissas descritas, os objetivos gerais delineados para o presente projeto translacional foram o estudo dos mecanismos subjacentes às reações adversas induzidas pelo uso prolongado do EFV e a identificação de possíveis marcadores periféricos que permitam a avaliação do risco de desenvolvimento de neurotoxicidade, bem como de estratégias destinadas à sua prevenção e controlo