Controlo da tuberculose em Portugal continental: estudo do insucesso terapêutico e dos seus factores nos doentes pulmonares para optimização do Programa Nacional

RESUMO - Introdução: A Tuberculose (TB) continua a constituir um importante problema de Saúde Pública ao nível global, permanecendo uma das mais graves doenças infecciosas a par da infecção do Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH), sendo causa de pesadas disfunções familiares, sociais e económicas. Adicionalmente, os países de baixa a moderada incidência enfrentam o desafio da re-emergência da doença em sub-grupos populacionais específicos, onde o grau de controlo é menor, aumentando o risco de contágio, de surgirem casos resistentes aos medicamentos antituberculosos e consequentemente aumentando as taxas de insucesso terapêutico. Em Portugal, à semelhança de outros países de baixa incidência, a TB concentra-se nos grandes centros urbanos, em particular, nos grupos tradicionais de risco acrescido de adoecer, como os portadores de VIH, os sem-abrigo e os dependentes de drogas, entre outros. O controlo da TB nestes grupos é fundamental para proteger toda a população. Conseguir a cura é particularmente importante nos casos pulmonares (TBP), nos quais taxas elevadas de insucesso terapêutico constituem um risco para os próprios e para os seus contactos vulneráveis, pela infecciosidade associada, de onde a importância do fenómeno em Saúde Pública. De facto, só um tratamento bem-sucedido dá sentido ao elevado esforço de notificação no País, conforme conhecido e divulgado pela World Health Organization (WHO). Importa assim aprofundar o conhecimento e, se necessário, intervir neste pilar do controlo da doença, o insucesso terapêutico. Foram objectivos deste estudo: (i) identificar os factores de risco de insucesso terapêutico em doentes com TBP relatados na literatura, com sumarização quantitativa dos seus efeitos, através da revisão sistemática e meta-análise dos artigos relevantes; (ii) caracterizar o insucesso terapêutico em casos de TBP em Portugal Continental, de 2000 a 2012, de forma a identificar a sua distribuição e os factores de risco individuais que contribuem para este resultado terapêutico; (iii) desenvolver e validar um modelo preditivo de risco de insucesso terapêutico, com vista a auxiliar os decisores clínicos na gestão destes casos. Material e métodos: Este estudo, desenvolvido em duas fases, consistiu numa revisão sistemática da literatura (com recurso a meta-análise) e num estudo empírico de abrangência nacional, com uma abordagem ao nível individual (estudo de coortes retrospectivo) e outra ao nível ecológico. Incluiu ainda uma análise de clusters espácio-temporais de insucesso e de factores de risco na população. A revisão sistemática (objectivo i) incluiu combinações dos termos thesaurus “tuberculosis” e “treatment outcomes” com palavras-chave free text "treatment failure”, “successful outcomes”, “unsuccessful outcomes”, “determinants”, “predictors” e “risk factors”. O The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease foi seleccionado como o jornal de referência para a pesquisa manual. A meta-análise foi realizada para estimar a taxa combinada de sucesso terapêutico e para estimar as Odds Ratio (OR) combinadas para os factores de risco de insucesso terapêutico, com intervalos de confiança de 95% (IC95%), sobre a informação dos artigos analisados. Na componente empírica, no sub-estudo individual, a principal fonte de informação foi a base de dados SVIG-TB, o sistema de vigilância epidemiológica da TB em Portugal. Foram focados os casos notificados, de 2000 a 2012, que apresentavam tuberculose-doença com localização pulmonar, com idade superior a 15 anos, em Portugal Continental. Na abordagem ecológica, recorreu-se ainda a informação disponibilizada pelo Instituto Nacional de Saúde Dr. Ricardo Jorge (INSA) e pelo Instituto Nacional de Estatística (INE). O insucesso terapêutico neste estudo compreendeu as categorias da WHO de falha terapêutica, interrompido ou abandono, morte e transferência ou emigração. Os preditores estudados incluíram os factores sociodemográficos e económicos, comportamentais, relacionados com a doença e com o tratamento entendidos como pertinentes para o presente estudo com base no SVIG-TB. Na abordagem ecológica foram incluídas nove variáveis explicativas ao nível do município, tendo sido estudado o ano de 2011, ano do Censo 2011, por apresentar um maior número de dados disponíveis e actualizados para mais indicadores ao nível do município (unidade de análise). Para a caracterização do insucesso (objectivo ii) foram determinadas medidas de estatística descritiva, bem como o cálculo das taxas de insucesso terapêutico para Portugal Continental por distrito e por município. Foi ainda avaliada a existência de associação estatística entre as variáveis explicativas e a variável resposta (teste de independência do Qui-quadrado), determinadas as OR, brutas e ajustadas à idade e ao sexo (regressão logística binária) e ainda a estratificação segundo três determinantes do insucesso consensuais na literatura (o sexo, o tipo de caso e a co-infecção TB/VIH). Para o desenvolvimento e validação do modelo de risco de insucesso terapêutico (objectivo iii), recorreu-se igualmente à regressão logística binária entre a variável insucesso terapêutico (dicotomizada) e as variáveis explicativas com significância estatística na análise bivariada, utilizando como classes de referência as categorias reconhecidas como protectoras do insucesso. A avaliação da performance do modelo incluiu o Omnibus tests of model coefficients, o Hosmer and Lemeshow test, a sensibilidade, a especificidade, o Valor Preditivo Positivo e Negativo e a determinação da curva ROC. Na determinação da necessidade de um modelo geograficamente referido foram identificadas zonas geográficas críticas de insucesso através de processo de clustering espácio-temporal, realizando uma análise puramente espacial (por ano de notificação), uma análise espácio-temporal (de 2000 a 2011) e uma de variação espacial das tendências temporais. Ainda nesta componente, e através de um estudo ecológico, foram identificadas, por município, as zonas de risco acrescido pelo método de clustering espácio-temporal aplicado às variáveis contextuais envolvidas, permitindo a determinação de um novo indicador, que consiste no número de factores de risco identificados como críticos em cada município. Foram respeitadas todas as questões éticas e legais associadas à presente investigação, nomeadamente, pela anonimização dos dados relativos à identificação dos doentes. Resultados: A taxa combinada de sucesso terapêutico em doentes com TBP foi de 78,9% (IC95%: 76,3%-81,3%) globalmente e de 80,9% (IC95%: 78,1%-83,5%) quando apenas foram incluídos estudos com casos novos de TBP, observando-se uma muito elevada heterogeneidade entre os estudos. Os determinantes de insucesso terapêutico em doentes com TBP foram reconhecidamente sobreponíveis aos factores relacionados com a doença, classificáveis em quatro grupos decorrentes da sua natureza, tendo-se destacado nos: (i) factores sociodemográficos - o sexo masculino e a idade acima dos 64 anos; (ii) comportamentais - a dependência de drogas intravenosas (IV), do álcool e outras drogas; (iii) relacionados com a doença - a co-infecção TB/VIH e as co-morbilidades como a Diabetes; (iv) relacionados com o tratamento - a história de tratamento anterior e o tipo de esquema terapêutico instituído. A Toma Observada Directamente (TOD) destacou-se como um factor promotor do seu sucesso. Em Portugal Continental, a taxa de insucesso terapêutico em doentes com TBP, correspondeu a um resultado global de 11,8% (sucesso terapêutico: 88,2%), tendo a análise por ano de notificação evidenciado valores de insucesso muito próximos entre si. As taxas mais elevadas de insucesso terapêutico foram observadas para casos de TBP residentes nos distritos de Lisboa (13,4%) e Porto (12,0%), em casos com idade igual ou superior a 65 anos (19,7%), pertencentes ao sexo masculino (13,3%), de nacionalidade estrangeira (13,3%), em trabalhadores em residências comunitárias (25,5%) e em prisões (20,7%) - sendo os trabalhadores do Serviço Nacional de Saúde (5,5%) os que apresentavam o valor mais baixo de insucesso -, em casos dependentes de álcool (15,6%), de drogas IV (30,4%) ou de outras drogas (23,2%), em reclusos (24,8%), sem-abrigo (33,6%) ou que viviam em residências comunitárias (27,8%), com patologias relacionadas com o pulmão (23,9%), ou com co-infecção TB/VIH (29,7%) e em doentes com história de tratamento anterior (19,1%), ou que no decurso do tratamento revelaram toxicidade aos fármacos (17,3%). O modelo preditivo de insucesso terapêutico identificou os seguintes preditores: a co-infecção TB/VIH (OR=4,93; IC95%: 3,50-6,96), a idade igual ou superior a 65 anos (OR=4,37; IC95%: 2,64-7,22), o uso de drogas IV (OR=2,29; IC95%: 1,50-3,50), outras patologias (excluindo VIH e Diabetes, OR=2,09; IC95%: 1,63-2,68) e a história de tratamento anterior (OR=1,44; IC95%: 1,06-1,95). A análise espácio-temporal permitiu identificar os clusters de Lisboa e Porto, de 2000 a 2011, e no período de 2000 a 2003 foi identificado um terceiro cluster com 16 municípios no sul de Portugal (Albufeira, Silves, Loulé, Lagoa, Faro, Portimão, São Brás de Alportel, Monchique, Olhão, Almodôvar, Lagos, Tavira, Aljezur, Ourique, Vila do Bispo e Alcoutim). Foram testados os modelos preditivos considerando duas áreas distintas (Lisboa/Porto e restantes municípios) mas dado que estes apresentaram piores resultados de performance foi considerado o modelo global, inicialmente desenvolvido. Ao nível ecológico apenas a proporção de população residente sem abrigo evidenciou uma correlação positiva moderada com o insucesso terapêutico. O índice de envelhecimento, a proporção de população residente de nacionalidade estrangeira e a proporção de viúvos/divorciados explicaram, conjuntamente, só 8,4% da variância do insucesso. Observou-se ainda que os municípios de Lisboa e Porto figuravam como áreas expostas a um número mais elevado de factores de risco contextuais. O estudo desenvolvido revela, para Portugal Continental, um cenário bastante favorável. Tal êxito é evidenciado pelo facto de os piores resultados terapêuticos se concentrarem em grupos mais vulneráveis de doentes, expostos a factores de insucesso conhecidos, quase sempre pouco numerosos e concentrados nos grandes centros urbanos – desta forma preveníveis e identificáveis para discriminação positiva. O modelo preditivo construído evidenciou um bom potencial na aplicação a que se destina. Importa, ainda, salientar que o modo convencionado de definir insucesso terapêutico se mostrou vulnerável a óbitos de doentes com causa não especificada, o que pode ter inflacionado artificialmente as taxas. Conclusões e perspectivas futuras: A taxa combinada de sucesso terapêutico em doentes com TBP a partir da literatura científica não atingiu a meta preconizada pela WHO para o sucesso terapêutico (tratamento completado em pelo menos 85% dos casos infecciosos), mesmo quando apenas foram considerados estudos com casos novos de TBP. O estudo dos determinantes de insucesso terapêutico na literatura científica mostrou disparidade na definição de insucesso, entendendo-se necessário uma revisão sistemática dos factores de risco segundo as diferentes categorias de resultado terapêutico, que se espera aumentar a especificidade dos resultados obtidos. O resultado global de insucesso terapêutico em doentes com TBP em Portugal Continental evidenciou cumprimento do indicador de desempenho do Programa Nacional, o sucesso terapêutico. Mostrando-se inclusive que os valores segundo os anos em estudo se mantêm nesta ordem de grandeza, consistentemente superior à meta da WHO de 85%. No entanto, contrariamente ao observado para a taxa de incidência da TB em Portugal Continental nas últimas décadas, não é ainda observada uma desejável tendência decrescente do insucesso. A tendência de estagnação nos valores de insucesso terapêutico e a heterogeneidade das taxas - mais elevada nos grandes centros urbanos e em determinados sub-grupos da população - revelam a necessidade de uma aposta forte do Programa Nacional para contrariar estes resultados, perspectivando-se novas investigações de âmbito mais restrito, por exemplo, focando a segunda categoria mais prevalente em Portugal Continental, o abandono. A análise espácio-temporal permitiu desenvolver modelos com diferenciação geográfica, revelando interesse na aplicação contínua desta metodologia tanto na vigilância da TB como do seu insucesso terapêutico, constituindo mais um instrumento de auxílio à decisão do gestor do Programa para a alocação de recursos. O estudo ecológico parece reforçar que o insucesso terapêutico em Portugal Continental não será relacionável com os factores da população global, mas com a sua acumulação geográfica. Neste sentido, importa estudar outros factores de risco individual, perspectivando-se complementar o presente estudo com uma abordagem de coortes prospectiva nos grandes centros urbanos, Lisboa e Porto, pela maior incidência, concentração de casos e piores resultados observados para o insucesso. O modelo preditivo de risco de insucesso terapêutico foi ainda traduzido para nomograma, o que permitirá a sua utilização corrente na consulta de diagnóstico, com bastante facilidade e sem necessidade de recursos sofisticados, permitindo, identificar precocemente doentes em risco que necessitem de acompanhamento diferenciado pelos profissionais de saúde. Em países de baixa incidência como Portugal, explorar melhor os contornos e os factores do sucesso ou insucesso terapêutico contribui para um verdadeiro progresso do programa de controlo. Ao observar-se que os piores resultados estão fortemente associados a grupos de risco acrescido e a locais específicos, obtém-se fundamento para garantir que os recursos são alocados de forma lógica, coerente, eficiente e sustentável.ABSTRACT - Background Tuberculosis (TB) remains an important Public Health problem globally. It is one of the most serious infectious diseases, along with the Human Immunodeficiency Virus (HIV) infection, and is the cause of heavy family, social and economic dysfunctions. Importantly, low burden TB countries face the challenge of re-emergence of the disease in specific sub-groups of the population, where the control level is reduced. This leads to an increased risk of transmission, an increased number of cases resistant to antituberculous drugs and consequently contributes to augment the treatment failure rates. In Portugal, like in other low incidence countries, TB is concentrated in large urban centers, mainly in groups at high risk of becoming ill, such as HIV patients, homeless or drug users. TB control in these groups is crucial to protect the entire population. The cure is particularly important in pulmonary cases (PTB), in which increased rates of unsuccessful treatment become a risk. This risk is for the patients themselves and for their vulnerable contacts, due to the associated infectiveness, in this way impacting Public Health action negatively. In fact, only a high rate of successful treatment confirms the Portuguese known good notification level, as published by the World Health Organization (WHO). Increased knowledge and, if necessary, intervention in this disease control pillar, the unsuccessful treatment, is mandatory. The objectives of this study were: (i) to estimate PTB treatment outcomes globally based on published studies, and to identify their determinants through a systematic review and meta-analysis of relevant articles; (ii) to characterize unsuccessful treatment of PTB cases in Continental Portugal, from 2000 to 2012, in order to identify their distribution and individual predictors; (iii) to develop and validate a predictive risk model of unsuccessful treatment in PTB cases, in order to assist decision makers in the management of these cases. Methods This study, carried out in two phases, consisted of a systematic review of relevant scientific literature (using meta-analysis) and an empirical study with a national scope, with an individual approach (retrospective cohort) and an ecological study. It has also included a space-time analysis of unsuccessful outcomes and risk factors in the population. In the systematic review (objective i), the terms “tuberculosis” and "treatment outcomes" were searched with all of the following, as a combination of free text and thesaurus terms in the following different variations: "treatment failure", "successful outcomes", "unsuccessful outcomes", "determinants", "predictors" and "risk factors". The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease was selected as the key journal for hand-searching. Meta-analysis was performed to estimate a combined success rate and to estimate a pooled Odds Ratio (OR) for risk factors for unsuccessful outcomes. 95% confidence intervals (95%CI) of the outcomes were calculated from data reported in each article. In the retrospective cohort study the main source of information was the SVIG-TB database, the Portuguese TB surveillance database. The cases studied were PTB cases more than 15 years old, notified from 2000 to 2012 in Continental Portugal. In the ecological study, it was also used information provided by the National Health Institute Doutor Ricardo Jorge (INSA) and from the Statistics Portugal (INE). PTB unsuccessful treatment included the WHO categories of “failure”, “default”, “death” and “transferred out”. The predictors, based on SVIG-TB data, included sociodemographic, behavioral, disease-related and treatment-related factors known as relevant to this study. In the ecological study, nine predictors at the municipality level and in the year 2011 were included. This year was considered because more indicators were available and updated at the municipality level, due to the 2011 Census. The statistical analysis included descriptive statistics, the calculation of unsuccessful treatment rates for Continental Portugal by district and municipality (objective ii). The association between PTB unsuccessful treatment and its predictors was assessed by Independence Chi-squared test. OR, crude and adjusted for age and sex (binary logistic regression) was used to express the magnitude of association in bivariate analysis. Stratification regarding three TB unsuccessful predictors reported in the literature was also performed (sex, history of previous TB treatment and TB/HIV coinfection). For the development and validation of the predictive risk model of unsuccessful treatment (objective iii), binary logistic regression between unsuccessful outcome (dichotomized) and predictors with statistical significance in the bivariate analysis was used. The reference classes were the predictors categories that were recognized as protector of unsuccessful outcomes. Model's performance was assessed by the Omnibus tests of model coefficients, the Hosmer and Lemeshow test, its sensitivity, specificity, positive and negative predictive values and the determination of the ROC curve. A spatio-temporal clustering process was used to determine the need for referring the model geographically. Critical geographical areas of unsuccessful treatment were identified, initially by performing a purely spatial analysis (per notification year), followed by a spatio-temporal analysis (2000 to 2011) and a spatial variation in temporal trends analysis. In the ecological study the spatio-temporal clustering method was applied, by municipality, to identify the risk areas for the contextual variables. This allowed determining a new indicator, the number of risk factors identified as critical in each municipality. All ethical and legal issues associated with this research were considered, namely, the anonymization of the patient’s identification data. Results The pooled estimate rate of treatment success was 78.9% (95%CI: 76.3%-81.3%) globally and 80.9% (95%CI: 78.1%-83.5%) when only studies with new PTB cases were included, but heterogeneity was very high. The determinants of unsuccessful outcomes in PTB patients were classified into four groups according with their nature, namely: (i) socio-demographic factors - male sex and older age; (ii) behavioral factors - abuse of intravenous (IV) drugs, alcohol and other drugs; (iii) disease-related factors - TB/HIV coinfection and co-morbidities such as Diabetes; (iv) treatment-related factors - history of previous treatment and therapeutic regimen. The Directly Observed Therapy appears to be a protective factor for successful treatment. In Continental Portugal, the unsuccessful outcome rate in PTB patients was 11.8% (success rate: 88.2%). The highest rates of unsuccessful treatment observed for TBP cases were in: residents in the districts of Lisbon (13.4%) and Oporto (12.0%), aged over 64 years (19.7%), male sex (13.3%), immigrants (13.3%), workers of community residences (25.5%) and prisons (20.7%) - workers of the National Health Service had the lowest unsuccessful outcomes (5.5%) -, alcohol users (15.6%), IV drug users (30.4%) or other drugs users (23.2%), inmates (24.8%), homeless (33.6%), or living in community residences (27.8%), patients with lung related pathologies (23.9%), or TB/HIV coinfection (29.7%), patients with history of previous treatment (19.1%), or having drug toxicity during treatment (17.3%). The predictive risk model of unsuccessful treatment included the following predictors: TB/HIV coinfection (OR=4.93; 95%CI: 3.50-6.96), age over 64 years (OR=4.37; 95%CI: 2.64-7.22), IV drugs users (OR=2.29; 95%CI: 1.50-3.50), other diseases (excluding HIV and Diabetes, OR=2.09; 95%CI: 1.63-2.68) and retreatment cases (OR=1.44; 95%CI: 1.06-1.95). The spatio-temporal analysis identified Lisbon and Oporto clusters, from 2000 to 2011. From 2000 to 2003 a third cluster was identified with 16