The role of the atypical cadherin MUCDHL in the digestive system and its pathologies

MUCDHL est une cadhérine atypique encore peu étudiée. Les données obtenues à ce jour suggèrent que ce gène joue un rôle suppresseur de tumeurs dans l’intestin, notamment par son interaction et son effet inhibiteur sur la β-caténine, et que son expression est fréquemment diminuée dans les cancers colorectaux (CCR). Parallèlement à cette fonction anti-oncogénique, d’autres travaux ont suggéré que MUCDHL est impliquée dans la structuration de la bordure en brosse (BB) intestinale, en contribuant à la formation d’un complexe d’interaction inter-microvillositaire. Notre objectif était de déterminer la fonction et le mode d’action de MUCDHL dans le système digestif. Par la caractérisation détaillée de l’interaction avec la β-caténine, nous avons montré que le mode d’action anti-oncogénique de MUCDHL est plus complexe qu’une simple séquestration membranaire de la β-caténine. De plus, nous avons confirmé le rôle suppresseur de tumeurs de MUCDHL sur une cohorte importante de CCR humains et montré pour la première fois que sa perte amplifie la tumorigenèse intestinale dans un model murin. Par ailleurs, l’étude phénotypique des souris Mucdhl-/- a démontré son importance dans l’homéostasie du système digestif. En effet, l’absence de MUCDHL cause des altérations morphologiques de la BB intestinale, mais également de nombreuses perturbations métaboliques. Ces travaux apportent donc des informations inédites sur la fonction et le mode d’action de MUCDHL dans le système digestif.MUCDHL is an atypical cadherin that has been poorly studied. The data obtained so far suggest that this gene has tumor suppressive activity in the intestine, namely by its interaction and inhibitory effect on β-catenin, and that its expression is frequently decreased in colorectal cancers (CCR). In parallel to this anti-oncogenic function, other studies have suggested that MUCDHL is involved in the assembly of the intestinal brush border (BB), by contributing to the formation of an inter-microvilli interaction complex. Our objective was to determine the function and mode of action of MUCDHL in the digestive system, Through a detailed characterization of the interaction with β-catenin, we showed that the anti-oncogenic mode of action of MUCDHL is more complex than a simple membrane sequestration of β-catenin. In addition, we confirmed the tumor suppressive function of MUCDHL on a very large cohort of human CCR and showed for the first time that its loss amplifies intestinal tumorigenesis in a murine model. Moreover, the study of the phenotype of Mucdhl-/- mice allowed us to demonstrate the importance of MUCDHL in the homeostasis of the digestive system. Indeed, the absence of MUCDHL causes morphological alterations of the intestinal BB, but also numerous metabolic disturbances. Thus, this work provides new information on the function and mode of action of MUCDHL in the digestive system