Role of Foxc2 in organ-specific lymphatic vessel maintenance and function

The lymphatic vascular system participâtes in essential physiological rôles such as maintenance of tissue fluid homeostasis, transport of immune cells and dietary fats. Recent studies have shed light on the complexity of this system and organ-specific structural organization of lymphatic vessels, however knowledge of molecular mechanisms controlling development and maintenance of tissue-specific lymphatic vessels, such as in lymph nodes (LN), is still fragmentary. Forkhead transcription factor C2 (FOXC2) is expressed by lymphatic endothelial cells and heterozygous loss-of-function of this gene leads to lymphedema-distichiasis (LD), a debilitating disease characterized by impaired lymphatic capillary and collecting vessel spécification, and vessel dysfunction. During my thesis, we analyzed the rôle of FOXC2 in embryonic, post-natal and adult stages, and found that Foxc2 deletion leads to intraluminal valve degeneration, loss of lymphatic endothelium integrity and overall aberrant lymph transport, which cause edema and rapid death in early developmental stages. We found that, in embryos, loss of efficient lymph transport through the vascular network affects LN development. Long-term Foxc2 deficiency in adults results in lymph backflow into afferent vessels, which caused chronic inflammation, and impaired immune response. In this work, we demonstrate that FOXC2 constant expression is essential for development and maintenance of lymphatic structures to fully function and participate in particular organogenesis mechanisms. -- Le système vasculaire lymphatique a plusieurs fonctions physiologiques essentielles au fonctionnement de notre organisme. Il permet notamment le maintien de l'homéostasie des fluides, le transport des cellules immunitaires, ainsi que celui des graisses alimentaires. De récentes découvertes ont permis de mettre en évidence la complexité structurelle et fonctionnelle de ce système au sein de différents organes. Néanmoins, notre compréhension des mécanismes qui régulent le développement et la maintenance de ces vaisseaux est encore très fragmentaire. Foxc2 est un facteur de transcription exprimé par les cellules endothéliales lymphatiques. Chez l'homme, des mutations dans ce gène sont impliquées dans le développement de lymphedema-distichiasis (LD), un lymphoedème primaire (génétique) dû à la perte de spécialisation entre les vaisseaux lymphatiques, capillaires et collecteurs, et à la perturbation de leur fonction. Des modèles de souris ayant une délétion complète de Foxc2 ont déjà été décrits. Mais, du fait d'une létalité post-natale précoce, ces études se sont limitées au stade embryonnaire. Au cours de ma thèse, nous avons étudié le rôle de FOXC2 spécifiquement dans le système lymphatique, durant l'embryogenèse, après la naissance et à l'âge adulte, grâce à un nouveau modèle murin conditionnel, dans lequel la délétion de Foxc2 est induite dans les cellules endothéliales lymphatiques par injection de tamoxifen. Nous avons découvert que la délétion de Foxcl provoque une dégénérescence des vaisseaux collecteurs lymphatiques, caractérisée notamment par une perte progressive des valves lymphatiques ainsi que par le réarrangement des jonctions entre les cellules endothéliales, provoquant l'écoulement de la lymphe hors des vaisseaux entraînant la mort à court-terme chez les nouveaux-nés et à plus long-terme chez la souris adulte. Durant l'embryogenèse, nous avons découvert que l'expression de FOXC2 et la maturation des vaisseaux lymphatiques jouent un rôle primordial dans le développement des ganglions lymphatiques. Nous avons identifié que la maintenance des structures, tout comme le bon fonctionnement des vaisseaux collecteurs à l'âge adulte, sont primordiaux pour l'homéostasie des systèmes lymphatique et immunitaire. En conclusion, nos résultats montrent un rôle capital de FOXC2 dans le développement, la maturation et la maintenance des vaisseaux lymphatiques, essentiels au bon développement d'organes tels que le ganglion lymphatique ainsi qu'au bon fonctionnement du système immunitaire