Alterações genéticas hereditárias em feocromocitomas e paragangliomas

Mestrado em Biomedicina MolecularFeocromocitomas (FEO) e paragangliomas (PGL) são tumores neuroendócrinos raros que derivam do tecido paragangliónico do sistema nervoso autónomo, surgindo mais especificamente da medula adrenal – feocromocitomas – ou da paraganglia extra-adrenal – paragangliomas. Estes tumores são normalmente esporádicos, mas podem ocorrer como parte de diferentes síndromes tumorais hereditárias. Até à data, foram identificados dez genes que predispõem ao desenvolvimento de FEO e PGL: genes do complexo succinato desidrogenase (SDHA, SDHB, SDHC e SDHD); cofactor do complexo SDH (SDHAF2); RET, VHL, NF1, TMEM127 e MAX. O objectivo deste trabalho consistiu na identificação de alterações genéticas causais em duas séries de pacientes com FEO e PGL. Para tal, foi feita a pesquisa de alterações nos genes SDH, SDHAF2, RET, VHL, TMEM127 e MAX. Para além disso, foi analisada a expressão da proteína SDH por imunohistoquímica. Numa série composta apenas por FEO’s, a maioria dos pacientes foram identificados como esporádicos (82%), enquanto dois apresentavam síndrome MEN2 (4%) com mutações no gene RET, quatro com NF1 (7%) e um com VHL (2%); para além destes, três casos (5%) mostraram ausência de expressão de SDH, um deles com mutação. Não foram encontradas alterações genéticas patogénicas nos genes TMEM127 e MAX. Numa série de casos Portugueses constituída por FEO’s e PGL’s, seis pacientes (50%) foram identificados com mutação: quatro no gene SDHB e um no gene SDHD; adicionalmente, uma mutação patogénica foi identificada no gene MAX. Toda a informação clínica, genética e imunohistoquímica foi relacionada, provando que um diagnóstico baseado em estudos genéticos e imunohistoquímicos constitui o melhor método para pacientes com FEO/PGL’s.Pheochromocytomas (PCC) and paragangliomas (PGL) are rare neuroendocrine tumours derived from the paraganglionic tissue of the autonomic nervous system, arising more specifically from adrenal medulla - pheochromocytomas - or from extra-adrenal paraganglia - paragangliomas. These tumours are usually sporadic, but can occur as part of different hereditary tumour syndromes. To date, ten genes have been identified to predispose to the development of PCC and PGL: succinate dehydrogenase (SDH) complex subunit genes (SDHA, SDHB, SDHC and SDHD); SDH complex cofactor SDHAF2; RET, VHL, NF1, TMEM127 and MAX. The aim of this work was to identify the causative genetic defects in two series of PCC and PGL patients. For this purpose, genetic screening was performed for SDH, SDHAF2, RET, VHL,TMEM127 and MAX genes. Also, SDH protein expression was assessed by immunohistochemistry. In a series composed only of PCC’s, the majority of patients were sporadic (82%), while two had MEN2 (4%) with RET mutations, four had NF1 (7%) and one patient presented VHL (2%); furthermore, three patients (5%) showed absence of SDH, one with mutation. Pathogenic genetic defects in TMEM127 and MAX were not found. In a Portuguese series comprising both PCC and PGL’s, six patients (50%) were found to have germline mutations: four in SDHB and one in SDHD; additionally, one pathogenic mutation was identified in MAX gene. Clinical, genetic and immunohistochemical data was associated, proving that a diagnosis based on genetic and immunohistochemical studies is a suitable approach for the management of PCC/PGL’s patients