8-氯腺苷长循环脂质体注射剂的研究

8-氯腺苷(8-Chloro-Adenosine,8-Cl-A)为北京大学医学部天然药物与仿生药物国家重点实验室研制的新型抗肿瘤化合物,经动物药效学研究证实对白血病以及肝癌、胃癌、乳腺癌等多种实体瘤有显著的抑制作用.由于8-Cl-A进入体内后受腺苷脱氨酶(ADA)作用迅速降解成8-氯肌苷而失活,导致其血药浓度迅速降低,大鼠静脉注射8-Cl-A的剂量为25mg·kg-1时,消除速度常数仅为0.0091min-1,不能达到有效抗肿瘤浓度,导致8-Cl-A无法临床应用.为改变8-Cl-A不利的体内药物动力学过程,免受ADA作用,延长其在体内的作用时间,该实验以卵磷脂、胆固醇与聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺为载体材料,采用改良复乳法,制备了8-Cl-A长循环脂质体,并对其进行了较系统的研究.该实验重点在以8-Cl-A脂质体的包封率为主要指标筛选合适的处方与制备工艺.通过对脂质体各种制备方法的筛选,从提高8-Cl-A脂质体包封率的角度,重点考察了改良的复乳法;对梯度法也进行了较为详细的考察.测定了8-Cl-A的脂水分配系数logPo/w为-0.2416,对于既有亲水性和亲脂性的小分子药物(-0.3<logPo/w<4.5)8-Cl-A的包封较困难.通过对复乳法制备工艺的摸索,选择最佳药/脂重量比为1/20,当脂质体水性混悬液中8-Cl-A浓度为10mg.L-1时,选择出合适的乳化剂Ⅱ油酸山梨坦,8-Cl-A脂质体的包封率可达62.67％以上.透射电镜观察了两种8-Cl-A长循环脂质体的表面形态较圆整,激光粒径测定仪测定含油酸山梨坦的脂质体的粒径较含聚山梨酯80的小,且分布较窄,83.9％的粒子的平均粒径为79.9nm,适于静脉注射;且含油酸山梨坦的脂质体混悬液的ζ电位为31.3,较为稳定.选用SD雄性大鼠进行了药动学研究,分别尾静脉注射自制的8-Cl-A长循环脂质体和8-Cl-A注射剂,定时眼眶取血,HPLC法测定血药浓度,血药浓度数据用3P87程序处理后,8-Cl-A长循环脂质体的体内过程为权重系数为1的二室模型,其AUC为4.6206 mg·-1·h是游离8-Cl-A的六倍,能在体内较长时间维持较高的血药浓度,具有一定的缓释效果.