天然免疫相关基因功能初探--ERIS与ZFPL1

哺乳动物在长期的进化过程中产生了两种免疫机制来抵御病原微生物的入侵:天然免疫(innate immunity)和获得性免疫(acquired immunity)。作为生物体抵御病原微生物侵染的第一道防线,天然免疫系统通过机体的模式识别受体(pattem-recognition receptor,PRRs)对病原相关分子模式(pathogen-associatedmolecularpatterns,PAMPs)识别进而激活不同的信号通路,启动机体免疫应答。<br> 运用改良的启动子-荧光素酶报告基因系统,我筛选到天然免疫信号通路中的新分子ERIS(ER IFN stimulator)。过量表达ERIS引起I型干扰素上调。研究发现ERIS能够被泛素化修饰和磷酸化修饰,这些修饰可能与ERIS发挥功能密切相关。免疫荧光显示ERIS定位于内质网,RXR滞留信号序列对于其定位十分重要。在过量表达或外源配体的刺激下,ERIS发生二聚化且这种二聚化只有在高浓度尿素存在下才能打开。进一步实验表明,ERIS是通过其跨膜结构域定位在ER膜上并介导其二聚化的。因此,ERIS是抗病毒天然免疫通路中的一个重要的正调控分子,能够诱导Ⅰ型干扰素产生。<br> 为了更清楚的了解ERIS在抗病毒天然免疫途径中的作用,我用酵母双杂交的方法筛选得到了一个与ERIS相互作用的分子ZFPL1。研究发现ZFPL1特异性与ERIS相互作用。过量表达ZFPL1抑制ERIS诱导的下游启动子的激活。进一步实验表明,ZFPL1能够以剂量依赖的方式特异性抑制dsDNA类似物poly dA:dT刺激下IFN-β启动子的激活,而对于RNA病毒或dsRNA类似物poly I:C诱导的IFN-β激活都没有影响。ZFPL1的锌指结构对于其抑制ERIS的功能非常重要,且相对于第27位半胱氨酸,位于第二个锌指结构域的第53位半胱氨酸作用更加明显。综合以上实验结果,过量表达ZFPL1通过抑制ERIS的功能在dsDNA激活的天然免疫通路中发挥负调控作用。<br> 我筛选得到天然免疫途径相关的新分子ERIS和ZFPL1,并初步研究了它们的功能,但是它们的具体作用机制以及所调控的信号途径还有待进一步探索。研究天然免疫反应相关分子及其介导的信号途径,对于进一步探索天然免疫信号转导系统如何相互协调发挥抵御病原侵染的功能有重要意义。