天然产物Maoecrystal V的全合成研究

天然产物Maoecrystal V是云南昆明植物所的孙汉董院士研究小组从香茶菜属植物疏花毛萼香茶菜中分离得到的二萜化合物,它具有独特的高张力五环骨架,含有六个手性中心,其中包括四个连续手性中心,三个全碳季碳中心。天然产物Maoecrystal V具有重要的生理活性,体外实验表明它对人体子宫癌细胞系有显著的抑制作用(IC50=0.02 ug/Ml,顺铂的IC50=0.99 ug/Ml)。而在同一生物活性测试中它对其他三种人体肿瘤细胞(骨髓白细胞,人体泡状癌变基础上皮细胞,人体胃癌细胞)几乎没有细胞毒性,这表明天然产物Maoecrystal V对人体子宫癌细胞具有高度选择性细胞毒性。由于其复杂的结构和重要的生物活性,在全世界范围内有多个著名有机合成研究小组开展了对Maoecrystal V的全合成研究。<br> 本研究分为两个部分：⑴构建MaoecrystalV的四环结构的模型研究。本论文以Pinhey芳基化反应来构建Maoecrystal V的C8位季碳中心,以Wessely氧化去芳构化和分子内Diels-Alder反应为关键反应构建了Maoecrystal V的四环结构模型;模型研究主要取得了以下进展：发展了一个会聚的模型合成策略,成功合成了天然产物Maoecrystal V的骨架结构；应用有机铅试剂对1,3-酮酯芳基化和氧化去芳构化反应以及分子内Diels-Alder反应为关键反应,成功构建了天然产物Maoecrystal V的四环结构和两个连续的全碳季碳中心(C-9和C-10)；模型研究非常高效,总共8步反应,总收率20％。⑵天然产物MaoecrystalV的首次全合成。基于模型合成研究的成功,开展了对Maoecrystal V的全合成研究工作。围绕着立体选择性的构建四氢呋喃氧桥结构这一难题上,尝试了四种合成策略：分子内Diels-Alder反,应-四氢呋喃氧桥策略；分子内Diels-Alder反应-四氢呋喃氧桥策略:分子内SN2反应策略；四氢呋喃氧桥-分子内Diels-Alder策略:分子内Oxa-Michael反应策略；四氢呋喃氧桥-分子内Diels-Alder策略:二价铑催化的分子内O-H键插入策略。最终从简单的已知化合物3.13出发,经过Pinhcy arylation和非对映选择性的还原1,3-酮酯的酮羰基,成功构建了一个顺式的二醇;应用二价铑催化的分子内O-H键插入反应构建了一个高张力的七元环结构,再应用串联的Wessely氧化去芳构化/分子内Diels-Alder反应构建了天然产物的关键五环结构,经过17步反应,以总收率1.2％完成了对天然产物MaoecrystalV的首次全合成研究。