Etude expérimentale du rôle des protéines SR dans la régulation de l'épissage de l'ARN du virus HIV-1, responsable de l'immunodéficience humaine, et modélisation mathématique de ces régulations

Splicing is a key step for virus HIV-1 multiplication. Four donor and eight acceptor splicing sites are used in combinaison to produce about 40 mRNAs. We showed that the acceptor sites A1 to A5 are differentially regulated by the SR proteins ASF/SF2, SC35, 9G8 and SRp40 (regulator of cellular splicing). Our deep study of the regulation at site A3 shows the presence of a splicing activatory element, ESEt, that binds both the SC35 and ASF/SF2 proteins. We also showed that protein SC35 binds the ESS2 inhibitory element, and compete protein hnRNP A1 for binding to this site. We showed that regulation of site A3 by the SR proteins is conserved in SIVcpz virus and HIV-1. Based on our experimental results, mathematical models simulating splicing regulations at site A3 and competition of the A3-A7 sites, respectively, were established by the team of A. Bockmayr (LORIA, Nancy).L'épissage est une étape majeure du cycle de multiplication du virus HIV-1. L'utilisation combinée des 4 sites 5' et 8 sites 3' d'épissage de l'ARN de HIV-1 permet la production d'une quarantaine d'ARNm. Nous avons montré que les sites 3' A1 à A5 sont régulés de façon différentielle par les protéines SR ASF/SF2, SC35, 9G8 et SRp40 (régulateurs cellulaires de l'épissage). Notre étude fine du site A3 met en évidence un élément activateur en cis, ESEt, qui fixe les protéines ASF/SF2 et SC35. Elle montre aussi que la protéine SC35 se lie à l'élément inhibiteur ESS2, et entre en compétition avec la protéine hnRNP A1. Nous avons montré la conservation de l'activation du site A3 par les protéines SC35 et ASF/SF2 chez les virus SIVcpz et HIV-1. Enfin, sur la base de nos résultats expérimentaux, des modèles mathématiques reflétant l'un, les régulations qui s'exercent au site A3 et l'autre, la compétition entre les sites A3 à A7 ont été construits par l'équipe d'A. Bockmayr (LORIA Nancy)