Rôle du facteur de transcription HIF-1 dans la physiologie cutanée et dans la réponse à l'exposition UV

The transcription factor HIF-1 is a heterodimer composed of an and ß subunit. HIF-1 is capable of recognizing a consensus sequence called HRE (hypoxia Response Element) and regulate the expression of more than 200 target genes involved in various cellular mechanisms. We are interested in studying the role of HIF-1 in the skin physiology.Our results show that HIF-1 regulates the expression of two main factors (XPC and XPD) involved in nucleotide excision repair through binding on HRE in their promoter regions. Quantitative chromatin immunoprecipitation assays further revealed putative HREs in the genes encoding other DNA repair proteins (XPB, XPG, CSA and CSB), suggesting that HIF-1 is a key regulator of the DNA repair machinery. We proved that HIF-1 is essential for keratinocyte adhesion through its regulation exerted on laminin-332 and integrins (6, ß1). The lack of HIF-1 expression also prevents the reconstruction of epidermis by human keratinocytes. Our results showed that mice constitutively depleted for HIF-1 in their epidermis develop with age a phenotype of inflammation in several regions. These mice are very sensitive to the stress resulting from wound injury and UVB irradiation. HIF-1 depletion in the epidermis of inducible mice using tamoxifen results in a detachment of the epidermis in suprabasal layers. These mice die within two weeks after injection of tamoxifenLe facteur de transcription HIF-1 est un hétérodimère composé d'une sous-unité et d'une sous-unité ß. HIF-1 est capable de reconnaître une séquence consensus appelée HRE (HIF Response Element) et de réguler l'expression de plus de 200 gènes cibles impliqués dans divers mécanismes cellulaires. Nous nous intéressons à étudier le rôle de HIF-1 dans la peau, d'une part dans la régulation des enzymes de la réparation de l'ADN suite à l'irradiation UVB, d'autre part dans la physiologie cutanée.Nos résultats montrent bien que HIF-1 régule l'expression des gènes participant à la réparation de l'ADN (XPC et XPD). Ces gènes contiennent dans leurs régions promotrices des HRE de HIF-1. La quantification de l'immunoprécipitation de chromatine révèle des HRE putatifs dans les gènes codant pour d'autres protéines de la réparation de l'ADN (XPB, XPG, CSA et CSB), ce qui suggère que HIF-1 est un régulateur clé de la machinerie de réparation de l'ADN. Nous avons prouvé que HIF-1 est indispensable à l'adhésion des kératinocytes par sa régulation exercée sur la laminine-332 et les intégrines (6 et ß1). L'absence de l'expression de HIF-1 empêche aussi la reconstruction des épidermes à partir des kératinocytes humains. Nos résultats ont montré que les souris invalidées pour HIF-1 développent avec l'âge un phénotype d'inflammation dans plusieurs régions. Ces souris sont très sensibles au moindre stress consécutif à une blessure et une irradiation UVB. L'induction de l'inhibition de HIF-1 dans des souris inductibles avec le tamoxifène indique un détachement de l'épiderme au niveau des couches supra-basales. Ces souris meurent deux semaines après injection du tamoxifèn