VEGF : un biomarqueur potentiel dans la physiopathologie cardiovasculaire

VEGF-A is involved in several diseases, including cardiovascular disease and several types of cancer. The existence of common signaling between the VEGF-A, cell adhesion molecules and inflammatory molecules may help to explain the wide range of functions of VEGF-A in different pathological situations. As part of this thesis, we have developed an integrative approach to study of VEGF-A and its position in several metabolic pathways. This approach involves the identification of genetic variants associated with VEGF-A and their biological function by a transcriptomic approach. Thus, the general aim of this thesis is to investigate the complex relationships between four polymorphisms associated with VEGF-A, its plasma levels and its expression with cell adhesion molecules, inflammatory molecules, plasma lipids, candidate genes (NOS3, CD14, MMP3 and IL-4) and with cardiovascular risk factors (obesity and blood pressure) in healthy individuals. For our studies, we used a subgroup of the STANISLAS Family Study and other populations available in the Biological Resources Center IGE-PCV. Our transcriptomics experiments have been performed with peripheral blood mononuclear cells. The results showed: •An association between VEGF-A145 isoform with the levels of ICAM-1 mRNA, L-selectin mRNA and TNF-[alpha] mRNA. •An association between the levels of VEGF-A and the levels of ICAM-1 and E selectin. •An epistatic interactions between the VEGF-A related variants for the levels of E selectin, TNF-[alpha], ICAM-1 and IL-6. •An association of rs4416670 with levels of mRNA of L selectin. •An association between rs6921438 and levels of HDL-C and LDL-C. •An interaction between rs4416670 and hypertension for the interindividual variation of apolipoprotein E. •Significant associations between the expression of VEGF-A with NOS3, CD14, MMP3, IL4R and IL-4 polymorphisms. •Significant epistatic interactions between genetic variants of NOS3, CD14, MMP3, IL4R, and IL4 and the four polymorphisms related to VEGF-A on the plasma levels of VEGF-A. •Significant interactions between rs1800779 in NOS3 and HDL-C, triglycerides, and obesity, as well as interactions of rs6921438 with hypertension on plasma levels of VEGF-A. •Significant associations and gene × blood lipids interactions between all genetic variants of VEGF-A with obesity traits. •A significant association between rs4416670 and pulse pressure. •An epistatic interaction between rs6921438 and rs10738760 on pulse pressure. •Significant associations between the rs10738760 variant of VEGF-A and the risk of metabolic syndrome. The results of this thesis indicate the central role of VEGF-A in the regulation of various physiological processes and offer VEGF-A as a potential novel biomarker for cardiovascular disease to be further evaluated clinicallyLe VEGF-A est impliqué dans plusieurs pathologies, dont les maladies cardiovasculaires et plusieurs types de cancer. L'existence de voies de signalisation communes entre le VEGF-A, les molécules d'adhésion cellulaire et des molécules de l'inflammation pourrait permettre d'expliquer la large gamme de fonctions du VEGF-A dans les différentes situations pathologiques. Dans le cadre de cette thèse, nous avons développé une approche intégrative pour l’étude du VEGF-A et de son positionnement au sein de plusieurs voies métaboliques. Cette approche associe les études d’identification des variants génétiques associés au VEGF-A et leur fonctionnalité biologique par une approche transcriptomique. Ainsi, le but général de cette thèse est d’investiguer les relations complexes des polymorphismes liés au VEGF-A, des taux plasmatiques et de l’expression du VEGF-A avec les molécules d'adhésion cellulaire et les molécules de l’inflammation, les lipides plasmatiques, les gènes candidats NOS3, CD14, MMP3 et IL4, et avec les facteurs de risque cardiovasculaires (obésité, pression artérielle) chez des individus en bonne santé. Pour la réalisation de ces études, nous avons utilisé des sous-groupes de populations de la cohorte STANISLAS et autres populations du Centre de Ressources Biologiques IGE-PCV. L’expérimentation transcriptomique est réalisée avec des cellules mononucléaires du sang périphérique.Parmi les résultats obtenus nous avons montré : •Une association entre l'isoforme VEGF-A145 et l'ARNm d'ICAM-1, de sélectine L et de TNF-[alpha]. •Une association entre les taux du VEGF-A et les taux d’ICAM-1 et de la sélectine E. •Des interactions épistatiques entre les variants du VEGF-A pour les taux de la sélectine E, du TNF-[alpha], de l'ICAM-1 et de l'IL-6. •Une association significative entre rs4416670 et les niveaux de l'ARNm de la sélectine-L •Une association entre le variant rs6921438 et les niveaux de HDL-C et LDL-C. •Une interaction entre rs4416670 et hypertension pour la variation interindividuelle de l'apolipoprotéine E. •Des associations significatives entre l’expression de l’isoforme VEGF-A145 et les polymorphismes de NOS3, CD14, MMP3, IL4R, et IL4. •Des interactions épistatiques significatives entre les variants génétiques de NOS3, CD14, MMP3, IL4R, et IL4 et les quatre polymorphismes liés au VEGF-A sur les taux plasmatiques de VEGF-A. •Des interactions significatives entre le rs1800779 de NOS3 et HDL-C, les triglycérides et l’obésité ainsi que l’interaction de rs6921438 avec l’hypertension pour les niveaux plasmatique de VEGF-A •Des associations significatives et interactions gène × lipides du sang entre tous les variants génétiques de VEGF-A et les phénotypes d’obésité. •Une association significative entre le rs4416670 et la pression pulsée. •Une interaction épistatique entre le rs6921438 et le rs10738760 pour la pression pulsée. •Des associations significatives entre le variant rs10738760 de VEGF-A et le risque de syndrome métabolique. Les résultats de cette thèse montrent le rôle central du VEGF-A dans la régulation des différents processus physiologiques et permettant de proposer le VEGF-A comme un nouveau biomarqueur potentiel des maladies cardiovasculaires à évaluer cliniquemen