Synthèse et études structurales de nouveaux [alpha/aza]-oligomères et cyclooligomères, vers de nouveaux foldamères

This work describes the synthesis and structural analysis of mixed oligomers and their cyclic analogues containing an alternation of [alpha]-acid residues and [alpha]-azaamino acids moieties. The first chapter deals with the “in solution” synthesis of 1:1-[[alpha]/aza]-oligomers and 2:1 [[alpha]/aza] oligomers respectively, obtained by oligomerization of the properly deprotected azadipeptide Boc-Ala-azaPhe-OMe azadipeptide and Boc-Phe-Ala-OMe-azaPhe tripeptide. For the first family series with L aminoacids, yields dimerization and trimerization are moderate due to the low nucleophilicity of the amine azadipeptidic partner. Concerning the 2:1-[[alpha]/aza]-oligomers of variable sizes, they were isolated with very good yields whatever the nature L and / or D of the [alpha]-aminoacid residues of the azatripeptide. This chapter also presents the conformational study of these oligomers by NMR and IR spectroscopy, molecular modeling and in some cases by X-ray diffraction. Analysis of the 1:1 [[alpha]/aza] oligomers reveals mainly an self-assembly in solution with alternation of [beta]- and [gamma]-turns stabilized by intramolecular hydrogen bonds. Examination of the 2:1 [[alpha]/aza] oligomers in homochiral series (L) evidenced a main conformation with repetitive [beta] turns. Regarding the heterochiral series (DLDL….), it is an alternation of [beta]- and [gamma]-turns which is observed. The second chapter is devoted to the solution synthesis in solution and conformational study of cyclic analogues oligomers presented in the first chapter. 2: 1-[[alpha]/aza]-cyclooligomers are mostly discussed because their synthesis by intramolecular peptide coupling is more effective than the 1:1 [[alpha]/aza]-cyclooligomers. The formation of nanotubes due to the stacking of the homochiral (L) 2:1-[[alpha]/aza]-cyclohexamers has been shown in the solid state and suggested in solution. Furthermore, in heterochiral series, the gelling properties of some organic solvents suggest a self-assembly in solutionCe travail décrit la synthèse et l’étude structurale d’oligomères mixtes et de leurs analogues cycliques alternant des résidus acides [alpha] aminés et des résidus acides azaaminés. Le premier chapitre concerne la synthèse en solution des 1:1-[[alpha]/aza]-oligomères et des 2:1 [[alpha]/aza] oligomères obtenus respectivement par oligomérisation par couplage peptidique de l’azadipeptide Boc-azaPhe-Ala-OMe et de l’azatripeptide Boc-Phe-azaPhe-Ala-OMe correctement déprotégés. Pour la première famille en série L, les rendements en dimérisation et en trimérisation sont moyens en raison de la faible nucléophilie du partenaire amine azadipeptidique. Quant aux 2:1 [[alpha]/aza]-oligomères de taille variable, ils ont été isolés avec de très bons rendements quelle que soit la nature L et/ou D des résidus acides [alpha] aminés de l’azatripeptide. Ce chapitre présente également l’étude conformationnelle de ces oligomères par spectroscopies RMN et IR, par modélisation moléculaire ainsi que dans certains cas par diffraction des RX. L’analyse des 1:1 [[alpha]/aza] oligomères a révélé une auto-structuration majoritaire en solution alternant un coude [bêta] et un coude [gamma] stabilisés par des liaisons hydrogène intramoléculaires. L’examen des 2:1 [[alpha]/aza] oligomères a permis de mettre en évidence, en série homochirale (L), une conformation majoritaire caractérisée par la formation de coudes [bêta] stabilisés par un réseau de liaisons hydrogène intramoléculaires. Des repliements, induits par la formation de coudes [bêta] et de coudes [gamma] s’imposent en série hétérochirale (DLDL…). Le second chapitre est consacré à la synthèse en solution et à l’étude conformationnelle des analogues cycliques des oligomères présentés dans le premier chapitre. Les 2:1 [[alpha]/aza] cyclooligomères sont surtout discutés, leur synthèse par couplage peptidique intramoléculaire étant plus efficace que celle des 1:1-[[alpha]/aza]-cyclooligomères. La formation de nanotubes due à l’empilement des 2 :1-[[alpha]/aza]-cyclohexamères homochiraux (L) a été mise en évidence à l’état solide par établissement de liaisons hydrogène intermoléculaires puis suggérée en solution. Le pouvoir gélifiant de certains solvants organiques de l’analogue hétérochiral (DLDL) présage également de son auto-structuration en nanotubes discutée uniquement en solution faute de structure à l’état solid