Intérêt de la génomique du VEGF en endocrinologie clinique

The vascular endothelial growth factor (VEGF-A) plays a key role in a large variety of physiological and pathological processes, including cardiovascular and inflammatory diseases and cancer. Consequently, during this thesis, we have developed a functional genomics and integrative approach of the VEGF-A roles in order to better describe the diversity of the processes in which it is implicated by adding in the investigation panel phenotypes the thyroid hormones, which are essential in the human physiopathology. The final objective of this work was to identify the VEGF-A plasma variability linked polymorphisms and the VEGF-A expression products useful for personalized medicine. Therefore, studies on common among diseases intermediate phenotypes such as adhesion, and inflammation molecules, metabolic syndrome and lipids have been conducted on the STANISLAS cohort (healthy volunteers), as well as on other replication-directed populations of the team. Studies in a pathological population aiming to investigate links with thyroid hormones and thyroiditis have been conduced in a Tunisian “case-control” population with cases treated for thyroiditis during 6 months. Here are our main results: 1.Association between VEGF-A145 and ICAM-1, L-selectin and TNF-[alpha] mRNA levels. 2.Association between plasma levels of VEGF-A and ICAM-1 and E-selectin. 3.Epistasis interactions between VEGF-A variants for E-selectin, TNF-[alpha], ICAM-1 and IL-6 plasma levels. 4.Association between rs4416670 and L-selectin mRNA levels. 5.Association between the rs10738760 and the risk for metabolic syndrome. 6.Association between rs6921438 and HDL and LDL plasma levels. 7.Interaction between rs4416670 and hypertension for plasma variation of apolipoprotein E. 8.Positive correlation between plasma levels of VEGF-A and FT4 in Tunisian controls. 9.Negative association between plasma FT4 levels and VEGF-A145 levels in the entire Tunisian population (patients and controls). 10.Increase of VEGF-A165 levels in Grave’s patients in comparison with controls. 11.Increase of VEGF-A165b levels in Hashimoto patients in comparison with Graves patients. 12.Increase of VEGF-A165b levels in hypothyroid patients in comparison with hyperthyroid patients after 6 months of treatment. 13.Decrease of VEGF-A189 levels in all after 6 months of treatment thyroiditis patients in comparison with controls. 14.Association between VEGF-A145 and thyroid status, only in Hashimoto patients. 15.Association between anti-TPO antibodies positivity and VEGF-A165 in the entire Tunisian population (patients and controls). 16.Association between the A allele of rs10738760 and an increased risk of Graves’ disease. 17.Association of the A allele of rs692148 with an increased risk for Grave’s disease. 18.Association of the T allele of rs4416770 with a higher risk of hyperthyroidism regardless of the initial diagnosis and treatment of patients. 19.Association of A allele of rs10738760 with higher FT3 plasma levels in the entire Tunisian population (patients and controls). This thesis shows, through an important number of results of stratified medicine, the central implication of VEGF-A genomics in the regulation of physiological and pathological processes. The identification of its role in the regulation of thyroid hormones could highlight the role of VEGF-A as a new common denominator of cardiovascular, inflammatory and oncological diseases that has to be clinically validatedLe facteur vasculaire de la croissance endothélial A (VEGF-A) joue un rôle essentiel dans un grand nombre de processus physiologiques et pathologiques incluant les maladies cardiovasculaires, inflammatoires et cancéreuses. Ainsi, au cours de cette thèse, nous avons développé une approche intégrée et de génomique fonctionnelle sur le rôle du VEGF-A de manière à mieux rendre compte de la diversité des processus dans lesquels il est impliqué en ajoutant dans le panel des investigations des phénotypes autour des hormones thyroïdiennes, acteurs essentiels de la physiopathologie humaine. L’objectif final de cette thèse était d’identifier des polymorphismes impliqués dans la variation plasmatique du VEGF-A et des produits de son expression protéique et génique utiles en médecine personnalisée. Pour ce faire des études sur des phénotypes intermédiaires comme les molécules d’adhésion et d’inflammation, le syndrome métabolique et les lipides communs aux pathologies précédemment citées ont été réalisées dans la cohorte STANISLAS, constituée de sujets sains, ainsi que dans d’autres populations de réplication de l’équipe. Des études dans une population pathologique, visant à explorer les liens avec les hormones thyroïdiennes et les thyroïdites ont été réalisées avec une population Tunisienne, ‘cas- témoins’, les patients étant traités pendant 6 mois pour une maladie de Graves ou de Hashimoto. .Nos résultats principaux sont au final les suivants : 1.Association de l'isoforme VEGF-A145 avec les ARNm d'ICAM-1, de sélectine L et de TNF-[alpha]. 2.Association entre les taux plasmatiques de VEGF-A et ceux d’ICAM-1 et de sélectine E. 3.Interactions épistatiques entre les variants du VEGF-A pour les taux de sélectine E, de TNF-[alpha], d'ICAM-1 et d'IL-6. 4.Association significative entre le rs4416670 et les niveaux de l'ARNm de la sélectine-L. 5.Association significative entre le rs10738760 et le risque de syndrome métabolique. 6.Association entre rs6921438 et HDL et LDL. 7.Interaction entre rs4416670 et hypertension pour la variation d'apolipoprotéine E. 8.Corrélation positive entre taux plasmatiques de VEGF-A et de FT4 chez les sujets contrôles. 9.Association négative entre FT4 plasmatique et VEGF-A145 dans la population totale des patients avec thyroïdite et chez les contrôles. 10.Niveaux de VEGF-A165 plus élevés chez les patients traités pour une maladie de Graves par rapport aux sujets contrôles. 11.Niveaux de VEGF-A165b plus élevés chez les patients traités pour une maladie de Hashimoto par rapport à ceux traités pour une maladie de Graves. 12.Niveaux de VEGF-A165b plus élevés chez tous les patients en hypothyroïdie après 6 mois de traitement par rapport à ceux en euthyroïdie. 13.Niveaux de VEGF-A189 plus faibles chez tous les patients avec thyroïdite en comparaison avec les sujets contrôles. 14.Association entre les niveaux de VEGF-A145 et le statut thyroïdien uniquement chez les patients traités pour une maladie de Hashimoto. 15.Association entre la positivité des anti-TPO et les taux de VEGF-A165 dans la population totale des patients avec thyroïdite et chez les contrôles. 16.Association entre l’allèle A du rs10738760 et un sur-risque de maladie de Graves 17.Association du rs692148 (allèle A) avec un sur-risque de maladie de Graves. 18.Association de l’allèle T du rs4416770 avec un risque accru d’hyperthyroïdie indépendamment du diagnostic initial et du traitement des patients. 19.Association de l’allèle A du rs10738760 avec des taux circulants de FT3 dans la population totale des patients avec thyroïdite et contrôles. Cette thèse montre à travers ces nombreux résultats de médecine stratifiée l’implication centrale de la génomique du VEGF-A dans la régulation de processus physiologiques et pathologiques. La mise en évidence de son rôle dans la régulation des hormones thyroïdiennes pourrait qualifier le VEGF comme un nouveau dénominateur commun des maladies cardiovasculaires, inflammatoires et cancéreuses, à évaluer cliniquemen