Mécanisme d'action de l'éthanol sur la prolifération et la migration des cellules cancéreuses mammaires MCF-7 : implication de la voie de signalisation des oestrogènes

Many epidemiological studies have shown that chronic alcohol consumption increases significantly the incidence of breast cancer. Moreover, in vitro and in vivo studies show that ethanol can promote not only tumorogenesis but also tumor cells migration. These effects seem to be related to the hormone dependent status of breast cancer cells. The aim of our study was to elucidate the underlying molecular mechanisms by using the MCF-7 breast cancer cell line. First, we have confirmed that ethanol can stimulate the proliferation of these cells. We demonstrated that this effect is associated to an increase in the expression of ERa, COX-2 and aromatase, the enzyme responsible for estrogen synthesis. In contrast, other alcohols, such as methanol or butanol, decrease significantly the proliferation and do not increase the aromatase protein level. In the cell migration context, we have shown that ethanol stimulates the MMP-2 and MMP-9 secretion. This ethanol-induced increase in MMP-9 secretion is dependent of ERa activation. Ethanol could act not only by an increase in the local concentration of estrogens via aromatase overexpression, but also by an ERa ligand-independent activation that we have shown to be mediated by the AMPc/PKA signalling pathway and the A2a adenosine receptor. This receptor could be a new therapeutic target in the treatment of breast carcinoma.Plusieurs études épidémiologiques ont montré qu'une consommation régulière d'alcool augmentait significativement la probabilité de développer un cancer mammaire. Les études réalisées in vitro et in vivo pour confirmer ces données indiquent que l'éthanol peut non seulement induire la cancérogenèse mammaire, mais également stimuler la tumorogenèse et l'invasion des cellules tumorales. Dans la mesure où ces effets semblent liés à l'hormono-dépendance des cellules cancéreuses, notre objectif visait à étudier les mécanismes moléculaires impliqués en utilisant la lignée MCF-7. Nous avons confirmé l'effet stimulateur de l'éthanol sur la prolifération de ces cellules. Celui-ci s'accompagne d'une augmentation du taux d'ERa, de COX-2 et de l'aromatase, enzyme responsable de la biosynthèse des oestrogènes. D'autres alcools tels que le méthanol ou le butanol-1 entraînent quant à eux une diminution significative de la prolifération cellulaire et n'induisent jamais d'augmentation du taux d'aromatase. Dans le contexte de la migration cellulaire, nous avons montré que l'éthanol stimulait la sécrétion des MMP-2 et -9 par les cellules MCF-7. La sécrétion de MMP-9 induite par l'éthanol est dépendante de l'activation de l'ERa. L'alcool pourrait agir non seulement par une production accrue d'oestrogènes liée à la surexpression d'aromatase mais aussi par une activation ligand-indépendante de l'ERa dont nous montrons qu elle est liée à la voie AMPc/PKA et au récepteur A2a à l'adénosine. Ce dernier pourrait constituer une nouvelle cible thérapeutique