C–H activation in natural product synthesis

Hederagonsäure ist ein Naturstoff aus der Familie der Oleanane. Das Triterpenoid besteht aus fünf annelierten, sechsgliedrigen Ringen und trägt diverse funktionelle Gruppen. Hierin wird die bis dato kürzeste Synthese von Hederagonsäure präsentiert. Die Syntheseroute beginnt mit Oleanolsäure, einem günstigen Material, welches das Kohlenstoffgerüst zur Verfügung stellt. Die Installation einer Mehrzweck-Halolacton-Schutzgruppe zu Beginn der Synthese ebnet den Weg hin zu komplexeren Oleananen. Die Entwicklung von hochoptimierten mehrstufigen Eintopfreaktionen erlaubte eine Minimierung der Stufenanzahl. Nennenswert ist die Verwendung von TCCA, eine als Schwimmbad-Desinfektionsmittel weit verbreitete, kostengünstige Chemikalie, als Oxidationsmittel. Dadurch wird die Synthese nicht nur günstiger, sondern präsentiert auch eine Alternative zur Verwendung von toxischen Chrom(VI)-Verbindungen. Die Einführung der C-23-Hydroxygruppe wurde durch eine palladium-katalysierte C–H-Acetoxylierung mit substratkontrollierter Diastereoselektivität ermöglicht. Sorgfältig gewählte Reaktionsbedingungen für diese Transformation erlaubten dabei eine Skalierbarkeit bis hin zu 20 mmol. Letztendlich wird Hederagonsäure nach einer Entschützungssequenz in nur vier Stufen erhalten.Hederagonic acid is a natural product belonging to the oleanane family. The triterpenoid consists of five fused six-membered rings and bears several functional groups. Herein, the shortest synthesis of hederagonic acid to date is presented. The synthetic route starts from oleanolic acid, a cheap material providing the carbon skeleton. The initial installation of a multi-purpose halolactone protecting group paves the way towards more complex oleananes. The development of well-designed multi-step one-pot reactions allowed a minimisation of the number of steps. Noteworthy is the use of TCCA, a low-priced chemical widely used as swimming pool disinfectant, as oxidant. Thus, the synthesis not only becomes cheaper, but also presents an alternative to the use of toxic chromium(VI) compounds. Introduction of the C-23 hydroxy group was facilitated by a palladium catalysed C–H acetoxylation with substrate controlled diastereoselectivity. Carefully chosen reaction conditions for this transformation enabled scalability up to 20 mmol. Finally, hederagonic acid is obtained after a deprotection sequence in only four steps