Une approche multi-échelle des processus écologiques et évolutifs impliqués dans le cancer

Cancer is a pathology characterized by organism cell transformation and uncontrolled cell proliferation at the expense of the organism. It can affect any tissue in the organism, and can eventually threaten patient survival. This phenomenon is commonly viewed as the result of organism decay during ageing, yet this paradigm fails to embrace the whole complexity of this disease. Cancer progression indeed relies on mutations which fuel differential cell proliferation, and thus it can be described by ecological and evolutionary dynamics. Besides, cancer manifestations are widespread across living organisms, and may be due to the emergence of multicellularity a billion years ago. Cancer has thus always constrained the evolution of organisms. How intra- and inter-organism eco-evolutionary dynamics influence each other across evolutionary times must be investigated to fully understand cancer. Through conceptualization and theoretical approaches, we show that a multi-scale approach offers novel prospects on ecological and evolutionary processes involved in cancer. At intratumor scale, we focus on interactions between cancer cells and on how these interactions structure tumor ecosystems. We notably find that frequent interactions yields lower clonal diversity during tumor expansion. At the population scale, we aim to explain the origins of highly frequent hereditary cancers. We thus hypothesize that pro-oncogenic alleles may neutrally evolve in certain contexts: anti-cancer defenses that are selected in carcinogenic environments may actually compensate cancer progression, and thus allow pro-oncogenic alleles to persist at mutation-drift equilibrium. We finally explore the reciprocal interactions between organism evolution and cancer evolution: especially, we use a nested approach to predict the evolution of resistance and tolerance to cancer, and then we suggest that cancer cells may evolve host manipulation strategies. We notably find that intra-individual evolution favors tolerance over resistance, whereas inter-individual evolution rather favors resistance.Le cancer est une pathologie caractérisée par la transformation de cellules de l'organisme, et leur prolifération incontrôlée aux dépens de l'organisme. Elle peut toucher tout tissu de l'organisme, et menacer la survie des patients à terme. Ce phénomène est souvent interprété comme une dégénérescence de l'organisme au cours du vieillissement, mais ce paradigme ne suffit pas à embrasser toute la complexité de cette maladie. En effet, la progression cancéreuse est basée sur des mutations qui nourrissent une prolifération différentielle des cellules, et elle peut donc être décrite par une dynamique écologique et évolutive. En outre, les manifestations du cancer sont extrêmement répandues dans tout le vivant, et peuvent être attribuées à l'émergence des organismes multicellulaires il y a un milliard d'années. Le cancer a donc toujours représenté une contrainte sur l'évolution des organismes. La compréhension globale du cancer nécessite donc d'élucider comment les dynamiques éco-évolutives intra- et inter-organisme s'influencent mutuellement au cours des temps évolutifs. A l'aide de conceptualisation et d'approches théoriques, nous montrons qu'une approche multi-échelle offre de nouvelles perspectives sur les processus écologiques et évolutifs impliqués dans le cancer. A l'échelle intra-tumorale, nous nous concentrons sur les interactions entre cellules cancéreuses et au rôle structurant que ces interactions peuvent avoir dans les écosystèmes tumoraux. Nous montrons notamment que la fréquence des interactions diminue la diversité clonale durant l'expansion tumorale. A l'échelle populationnelle, nous formulons et explorons une hypothèse sur l'origine de la forte fréquence des cancers héréditaires : les défenses anti-cancer sélectionnées dans les environnements cancérogènes pourraient compenser la progression cancéreuse, et donc autoriser la persistance d'allèles pro-oncogéniques à l'équilibre mutation-dérive. Nous considérons enfin les interactions réciproques entre évolution des organismes et évolution des cellules cancéreuses : spécifiquement l'évolution emboîtée de la résistance et de la tolérance au cancer, et l'évolution de stratégies de manipulation de l'hôte chez les cellules cancéreuses. Nous montrons notamment que l'évolution intra-individuelle favorise la tolérance, tandis que l'évolution inter-individuelle favorise la résistance