Multivariate analysis of DCE-MRI images of cancer tumours

Denne masteroppgåva byggjer på eit DCE-MRI (Dynamic Contrast Enhaced Magnetic Resonance Imaging) -studium av 88 pasientar med livmorhalskreft, gjennomført på Det Norske Radiumhospitalet (no ein del av Oslo universitetssykehus) i perioden 2001-2004. I DCE-MRI-undersøkingane målast den relative signalauken RSI frå vevet etter injisering av eit kontrastmiddel, og dette gjev ein tidsserie på 14 bilete. Målingane har blitt tilpassa ein farmakokinetisk modell kalla Brix-modellen, som reduserer tidsserien frå kvar voksel ned til tre modellparameterar. Alle pasientane har så fått behandling i form av stråleterapi, med jamleg oppfølging i etterkant. Målet med denne oppgåva er å undersøkje om parameterane frå Brix-modellen kan knyttast til behandlingsutfall i form av progresjonsfri overleving, det vil seie om pasienten vert frisk att eller ikkje. Analysane i denne oppgåva skil ikkje mellom tilbakefall i form av metastasar og lokalt tilbakefall. Til skilnad frå tidlegare studium, nyttar denne oppgåva multivariate statistiske metodar. Dei multivariate metodane nytta i oppgåva er prinsipalkomponentanalyse (PCA), diskriminant analyse (LDA og QDA), klyngeanalyse, PLS, lineær regresjon, SIMCA og støttevektormaskiner (SVM).Vi kombinerer også LDA med ein variabelseleksjon, for å fjerne variablar som gjev lite informasjon. I analysane nyttar vi deskriptive statistiske parameterar, som til dømes gjennomsnitt, standardavvik og persentilverdiar, berekna ut i frå Brix-parameterane for kvar svulst. I èin analyse nyttar vi også histogramframstilling av Brix-parameterane over svulsten. PCA syner at datasettet beståande av alder på pasienten, stadiet av sjukdom, svulstvolum og dei deskriptive statistiske parameterane kan reduserast til få prinsipalkomponentar utan å miste mykje informasjon. Det trengst berre åtte komponentar for å forklare over 90% av den totale variansen i dei 64 variablane. Inspeksjon av skårplott syner ikkje grupperingar som samsvarar med behandlingsutfall, det vile seie pasientar som vert friske og pasientar som får tilbakefall, med unntak av eitt av dei tredimensjonale skårplotta. PLS med dei same forklaringsvariablane som i PCA og anten behandlingsutfall, stadium eller svulstvolum som respons, gjev forklart varians på 50% - 60% i kalibrering, men residualvarians på over 100% etter full kryssvalidering. Heller ikkje lineær regresjon med utvalde komponentar frå PCA-modellen forklarer behandlingsutfall godt. Ikkje-overvaka klassifisering i form av K-means- og K-medians-klyngeanalyse gjev ikkje gruppeinndeling som samsvarar med utfallet av stråleterapi. Overvaka klassifisering i form av LDA og QDA lukkast betre i å skilje mellom utfalla. LDA etter variabelseleksjon, der variablane som forklarer 90% av totalvariansen vert nytta som forklaringsvariablar, syner seg å klassifisere signifikant, med ein p-verdi på 0,011 for både tilbakefallspasientane og pasientane som vert friske att. Dei ikkje-lineære metodane SIMCA og SVM er dei som gjev mest nøyaktig klassifikasjon, det vil seie dei som plasserer flest pasientar i riktig gruppe. SIMCA gjev ei nøyaktigheit på 91%, sensitivitet (andel riktig klassifiserte pasientar av pasientane som vart friske) på 100% og spesifisitet (andel riktig klassifiserte tilbakefallspasientar) på 78%, medan SVM gjev nøyaktigheit på 93%, sensitivitet på 96% og spesifisitet på 88%. SVM-modellen er også god etter full kryssvalidering, med 88% nøyaktigheit, trass i mange støttevektorar. Konklusjonen er at multivariate metodar kan vere nyttige i analyse av DCE-MRI-bilete, sidan dei gjev kvantitative mål på nøyaktigheita til klassifiseringane og gjer det mogleg å identifisere kva svulstar som vert feilklassifiserte. Det er også ein fordel at metodane automatisk tek omsyn til samspel mellom variablar. This master's thesis is based on a DCE-MRI (Dynamic Contrast Enhaced Magnetic resonance Imaging) study of 88 patients with cervical cancer, performed at the Norwegian Radium Hospital (now a part of Oslo Universty Hospital) in the period from 2001 to 2004. The DCE-MRI examination measures the relative signal increase (RSI) from the tissue after injection of a contrast agent, and this gives a time series of 14 images. The measurements have been fitted to a pharmacokinetic model, the Brix model, and this reduces the time series from each voxel to three model parameters. All patients have been treated with radiotherapy, and have been followed up afterwards. The aim of this thesis is to examine whether the parameters from the Brix model can be associated with treatment outcome measured by progression free survival, that is whether the patient is cured from the cancer or not. We do not separate between locoregional and distant relapse. In contrast to earlier studies, this study uses multivariate statistical methods. The multivariate methods used in this study are principal component analysis (PCA), discriminant analysis (LDA and QDA), cluster analysis, PLS, linear regression, SIMCA and support vector machines (SVM). We also combine LDA with a variable selection, on order to remove variables that provide little information. In the analyses we use descriptive statistical parameters, such as average, standard deviation and percentile values, calculated from the Brix parameters for each tumour. In one of the analyses we also use histogram values of the Brix parameters over each tumour. PCA shows that the data set consisting of patient age, tumour stage, tumour volume, and the descriptive statistical parameters, can be reduced to few principal components without losing much information. We only need eight principal components to explain 90% of the total variance of the 64 variables. Inspection of score plots show no grouping consistent with treatment outcome, that is patients that are cured and patients with relapse, with one exeption in one of the three dimensional score plots. PLS with the same explanatory variables as in PCA and either treatment outcome, tumour stage or tumour volume as response variable, gives explained variance of 50%-60% in calibration, but over 100% residual variance after full cross validation. Nor linear regression with chosen principal component from the PCA model can explain treatment outcome well. Unsupervised classification, in the form of K-means and K-medians cluster analysis, does not give grouping consistent with treatment outcome. Supervised classification, LDA and QDA, is more successful in separating the two treatment outcomes. LDA after a variable selection where the variabels needed to explain 90% of the total variance is used as explanatory variables, gives significant classification with p-value 0.011 for both patients with relapse and patients that were cured. The nonlinear methods SIMCA and SVM gives the most accurate classification, that is they predict the correct treatment outcome for most patients. SIMCA gives accuracy 91%, sensitivity 100% (the fraction of cured patients correctly classified as cured) and specificity 78% (the fraction of correctly classified relapse patients), while SM gives accuracy 93%, sensitivity 96% and specificity 88%. The SVM model is still accurate after full cross validation, then with 88% accuracy, despite having many support vectors. The conclusion is that multivariate methods can be of use in analysis of DCE-MRI-images, because they give quantitative measurements on the accuracy of the classifications and provide the possibility to identify the tumours that are incorrectly classified. It is also an advantage that the metods automatically take into concideration the interaction between variables