Pharmacological fMRI; a clinical exploration

Dit proefschrift beschrijft de resultaten van een verkennend onderzoek naar een nieuwe techniek die gebruikt kan worden om de effecten van geneesmiddelen op hersenaktiviteit af te beelden: pharmacologische functionele magnetic resonance imaging (farmacologische fMRI of phMRI). Met behulp van deze techniek werden de effecten onderzocht van drie verschillende medicijnen (de bètablokker propranolol, de selectieve oestrogeen-receptor modulator (SERM) raloxifene en de cholinesteraseremmer galantamine) op hersenaktiviteit van respectievelijk gezonde jongere en oudere controles, en patiënten met geheugenklachten. Aan de hand van de resultaten van dit onderzoek werd nagegaan in hoeverre phMRI toepasbaar zou kunnen zijn in een klinische context. De MRI scanner is al bijna 30 jaar een vast onderdeel van het instrumentarium van radiologen. MRI is een volledig non-invasieve scantechniek die artsen in staat stelt om haarscherpe, driedimensionale afbeeldingen te maken van de verschillende organen van levende patiënten en de eventuele ziekteprocessen die zich daarin afspelen. fMRI is een meer recente toepassing van MRI, waarbij de wisselende magnetische eigenschappen van de rode bloedkleurstof ‘hemoglobine’ worden benut om zwart-wit contrast te geven aan MR plaatjes (Jezzard et al., 2001). Afhankelijk van de mate waarin hersengebieden aktief zijn wordt een sterker of minder sterk bloed-oxygenatie afhankelijk (BOLD) MR signaal gemeten. De meeste fMRI studies vergelijken de gemiddelde signaalintensiteiten van hersengebieden tussen actieve en een minder actieve condities van een bepaalde taak, die tijdens het scannen wordt uitgevoerd. Dit levert driedimensionaal plaatjes op van het hele brein, waarin de gemiddelde intensiteitsverschillen tussen twee taak-condities zijn af te lezen (“contrast plaatjes”). phMRI is een verdere nuancering van fMRI, waarbij contrastplaatjes worden onderzocht op toenames of afnames van intensiteitsverschillen als gevolg van blootstelling aan een bepaalde farmacologische stof. Aangezien de meeste psychotrope geneesmiddelen aangrijpen in specifieke neurotransmittersystemen zou phMRI gebruikt kunnen worden om de toestand van deze systemen te onderzoeken in de gezonde en de zieke situatie. phMRI zou dus eventueel als klinisch-diagnostisch instrument kunnen worden gebruikt. Er is echter nog maar weinig onderzoek gedaan naar de klinische waarde van phMRI (Honey and Bullmore, 2004). Dit proefschrift had tot doel dit terrein verder te verkennen. Patiënten en proefpersonen werden gescand met behulp van fMRI tijdens het uitvoeren van speciaal voor dit onderzoek ontwikkelde geheugentestjes (paradigmata). Hierdoor waren we in staat om hersengebieden zichtbaar te maken die betrokken zijn bij verschillende aspecten van geheugenfunctie. De effecten van geneesmiddelen werden onderzocht op hersenfunctie zoals die werd opgeroepen door bovengenoemde taken. We gebruikten achtereenvolgens een ‘face-encoding’ taak (onthouden van onbekende menselijke gezichten (Small et al., 1999)), een ‘face-recognition’ taak (herkennen van eerder getoonde gezichten), en een n-letter back werkgeheugen taak (tijdelijke opslag van nieuwe informatie (Owen et al., 2005)). Verder werd in samenwerking met Dr. A.H. van Stegeren and Prof. Dr. W.TA.M. Everaerd van de afdeling Klinische en Experimentele Psychologie van de Universiteit van Amsterdam het International Affective Picture System (IAPS) (Lang and Bradley, 1997), aangepast voor gebruik in de MR scanner. Deze taak had tot doel hersengebieden te aktiveren die betrokken zijn bij de opslag van emotioneel negatief geladen (onprettige) informatie. fMRI analyses werden gedaan met de fMRI expert analysis tool (FEAT) uit het data-analyse pakket fMRIB software library (FSL) (Smith et al., 2004). Ons onderzoek leverde de volgende bevindingen op: 1. Effecten van verschillende geneesmiddelen op hersenfunctie bij mensen kunnen worden gemeten met behulp van fMRI, maar zijn vrij klein. 2. Onze bevindingen sluiten aan bij die van ander fMRI onderzoek waaruit blijkt dat de effecten van geneesmiddelen op hersenfunctie regio-specifiek en proces-specifiek kunnen zijn (Honey and Bullmore, 2004). 3. De effecten van geneesmiddelen op hersenfunctie zijn tevens geslachts- en ziekte-(stadium)-specifiek. 4. Deze effecten zijn afhankelijk van de duur van blootstelling aan het farmacologische agens. 5. In het geval van cholinerge stimulatie leidde een éénmalige stootdosis galantamine al tot regio- proces- en ziektespecifieke effecten. 6. We hebben een methode ontwikkeld om de effecten van geneesmiddelen op hersenfunctie tijdens geheugenfunctie te onderzoeken in relatie tot gedragsveranderingen en specifieke hersenprocessen. 7. Indien grote groepen patiënten geïncludeerd worden zijn uitgebreide studies naar de klinische (vroegdiagnostische en predictieve) waarde van de gemeten effecten zeer goed mogelijk. phMRI is voorlopig nog een onderzoeksinstrument. Vanuit klinisch oogpunt kunnen de bevindingen van phMRI studies echter erg interessant zijn. Studies van de regio- en proces-specificiteit van geneesmiddelen kunnen helpen bij het ontwikkelen van geneesmiddelen die meer gericht inwerken op specifieke hersenprocessen. Dit zou mogelijk de effectiviteit van geneesmiddelen kunnen verhogen en het aantal bijwerkingen kunnen verminderen. phMRI kan verder worden ingezet om het werkingsmechanisme van psychotrope geneesmiddelen te onderzoeken. phMRI provokatietests laten bovendien zien dat de onmiddellijke effecten van geneesmiddelen een vroeg-diagnostische waarde kunnen hebben, en misschien zelfs het succes van farmacotherapie kunnen voorspellen (Fu et al., 2004). Toekomstig onderzoek zal moeten uitwijzen in hoeverre phMRI in staat is om klinisch relevante functionele biomarkers aan te tonen in individuele patiënten. Ondertussen kunnen groepsstudies al resultaten leveren die van klinisch belang zouden kunnen zijn voor individuele patiënten. Met phMRI provokatietests kunnen relaties worden gelegd tussen bepaalde klinische verschijnselen en een afwijkende reactiviteit van centrale neurotransmittersystemen. Zijn zulke relaties eenmaal gelegd, dan kunnen patiënten die zich presenteren met de bewuste symptomen of afwijkingen worden behandeld met een gerichte farmacotherapie. De ontwikkelingen in de methodologie van fMRI staan ondertussen niet stil. Er is inmiddels een arsenaal aan nieuwe analysemethoden beschikbaar gekomen, die van belang zouden kunnen zijn voor toekomstig phMRI onderzoek. Ook al staat farmacologische fMRI nog in de kinderschoenen, er wordt met grote stappen vooruitgang geboekt. Het is dus waarschijnlijk dat phMRI, in combinatie met andere technieken, een belangrijk bijdrage zal gaan leveren aan de zoektocht naar biologische markers met een bruikbare klinische waarde. Reference List Fu CHY, Williams SCR, Cleare AJ, Brammer MJ, Walsh ND, Kim J, Andrew CM, Pich EM, Williams PM, Reed LJ, Mitterschiffthaler MT, Suckling J, Bullmore ET. Attenuation of the neural response to sad faces in major depression by antidepressant treatment - A prospective, event-related functional magnetic resonance imaging study. Archives of General Psychiatry 2004; 61:877-889. Honey G, Bullmore E. Human pharmacological MRI. Trends in Pharmacological Sciences 2004; 25:366-374. Jezzard P, Matthews PM, Smith SM. Functional MRI - An introduction to methods. New York: Oxford University Press, 2001. Lang PJ, Bradley MM. International affective picture system (IAPS); Technical manual and affective ratings. NIMH Center for the study of emotion and attention 1997. Owen AM, McMillan KM, Laird AR, Bullmore E. N-back working memory paradigm: A meta-analysis of normative functional neuroimaging. Hum.Brain Mapp. 2005; 25:46-59. Small SA, Perera GM, DeLaPaz R, Mayeux R, Stern Y. Differential regional dysfunction of the hippocampal formation among elderly with memory decline and Alzheimer's disease. Annals of Neurology 1999; 45:466-472. Smith SM, Jenkinson M, Woolrich MW, Beckmann CF, Behrens TEJ, Johansen-Berg H, Bannister PR, De Luca M, Drobnjak I, Flitney DE, Niazy RK, Saunders J, Vickers J, Zhang YY, De Stefano N, Brady JM, Matthews PM. Advances in functional and structural MR image analysis and implementation as FSL. Neuroimage 2004; 23:S208-S219.Barkhof, F. [Promotor]Scheltens, P. [Promotor]Rombouts, S.A.R.B. [Copromotor