Studying complex traits in the post-GWAS era: application to asthma and allergy-related traits

In the past few years, genome-wide association studies (GWAS) allowed to identify a largenumber of common variants associated with multiple complex traits. These studies were a greattool that really helped understanding the genetic basis of a large number of diseases allowing toidentify new pathways, better understand disease mechanisms and even pinpoint potential drugtargets. However, most of the SNP identified were located in the non-coding region of thegenome (~90%) and mainly had small effect size. Additionally, even the largest meta-analysiscombining thousands of samples could not explain most of the diseases heritability. This forcedthe research community to develop new strategies and tools to complement GWAS findings. Inthis thesis, we explored some of these strategies to study asthma and allergy-related traits. Thesediseases are highly heterogeneous, having important genetic and environmental components.They affect millions of people around the world resulting in many deaths and consist animportant economic burden. We used two strategies to understand the genetic basis of thesediseases: 1) exploring the impact of rare and low-frequency variants and 2) using DNAmethylation data to understand the functional impact of SNPs. We first developed a customcapture panel to assess both coding and non-coding rare and low-frequency regulatory variants toexplore their impact on autoimmune and inflammatory complex traits. We applied it to a familialasthma cohort from a founder population and identified three novel genes associated with relatedtraits (serum IgE levels and eosinophil percentage). We also used DNA methylation data tocomplement our findings as well as to identify new genes associated with allergic rhinitis. Theresults presented in this thesis represent a good example on how to learn from GWAS findingsand go beyond them to understand the genetic basis of complex traits.Au cours des dernières années, les études d'association pangénomique (GWAS) ont permisd'identifier un grand nombre de variants communs associés à de multiples traits complexes. Cesétudes ont été un excellent outil et ont largement contribué à comprendre la génétique d'un grandnombre de maladies permettant d'identifier de nouvelles voies biologiques, de mieux comprendreles mécanismes de la maladie et même de cerner de potentielles cibles de médicaments.Cependant, la plupart des SNP identifiés étaient situés dans la région non codante du génome (~90%) et avaient surtout un effet limité. En outre, même la plus grande méta-analyse combinantdes milliers d'échantillons n’a pas pu expliquer la plupart de l’héritabilité des maladies. Cela aobligé le milieu de la recherche à développer de nouvelles stratégies et outils pour complémenterles résultats des GWAS. Dans cette thèse, nous avons exploré certaines de ces stratégies pourétudier l'asthme et l'allergie. Ces maladies sont très hétérogènes, ayant des composantesgénétiques et environnementales importantes. Elles affectent des millions de personnes dans lemonde entraînant de nombreux décès et constituent un fardeau économique important. Danscette thèse, nous avons utilisé deux stratégies pour comprendre la génétique de ces maladies : 1)l'exploration de l'impact des variants rares et de faible fréquence et 2) l'utilisation de laméthylation de l'ADN pour comprendre l'impact fonctionnel des variants. Nous avons d'aborddéveloppé une capture personnalisée pour évaluer à la fois les variants régulateurs codants etnon-codants, rare et de faibles fréquences, pour explorer leur impact sur les traits complexesauto-immuns et inflammatoires. Nous l'avons appliquée à une cohorte d'asthme familialprovenant d'une population fondatrice et avons identifié trois nouveaux gènes associés à destraits apparentés (niveau d’IgE et pourcentage d’éosinophiles). Nous avons également utilisé desdonnées de méthylation de l'ADN pour complémenter nos résultats ainsi que pour identifier denouveaux gènes associés à la rhinite allergique. Les résultats présentés dans cette thèsereprésentent un bon exemple sur la façon d'apprendre des résultats des analyses GWAS et de lescomplémenter pour comprendre la génétique des traits complexes