Quantitative genetics of human brain structure and function

The human brain is an incredibly complex organ that can be described and measured in many different ways. Whichever way we choose, no two brains are exactly the same. The general focus of this thesis will be to understand the causes of this inter-individual variability, how different aspects of the brain are affected, how these effects vary over time and space, and how this can ultimately further our understanding of cognition, behavior and neurological disorders.In Chapter 1, a more detailed introduction to these concepts and to the structure of the thesis is provided. Chapter 2 first provides an overview of the anatomy of the brain from the perspective of structure and function, which introduces the measures that will be used to describe the brain in the following chapters. This is followed by a short account of the inter-species differences found, at the macroscopic level, between human and primate brains. This emphasizes that inter-individual variation in quantitative traits is most relevant and that genetic variation is necessarily an important cause of this inter-individual variability. The second section of Chapter 2 then provides an overview of the structure and function of the human genome along with the types of genetic variation that can be found within. Given the importance of quantitative variation, a complete account of how discrete genetic factors can account for the inheritance of quantitative traits is then provided, followed by a description of the methods used to estimate this effect and the definition of the specific parameters of interest for this thesis.Chapter 3 then takes a first look at the quantitative genetics of brain structure, specifically from the perspective of age-related changes in the genetic influences over cortical thickness. Chapter 4 then looks at the quantitative genetics of brain function from the perspective of resting-state functional connectivity. This includes the complete mapping of heritability, age-related interactions and genetic correlations across the entire functional connectome. The results are then further analyzed and interpreted in view of the evolutionary history of the brain's functional systems. Finally, Chapter 5 moves beyond the analysis of structure and function to show how the results from the previous two chapters could be used to inform other traits related to cognition, behavior and disease. The focus is placed on the genetics of intelligence and the identification specific brain areas where measures of cortical structure are influenced by these same genetic factors.Taken together, these results demonstrate that genetic variation is an important cause of inter-individual variation in measures of brain structure and function in the population. They also show that the detailed investigation and proper interpretation of these influences could offer valuable insight into the genetics of cognition, behavior, and neurological disorders, and perhaps even into the evolution of the human brain.Le cerveau humain est un organe incroyablement complexe qui peut être décrit et mesuré de nombreuses façons. Peu importe le moyen choisi, aucun cerveau n’est identique. L’objectif général de cette thèse sera de comprendre les causes de cette variabilité interindividuelle, comment différents aspects du cerveau en sont affectés, comment ces effets peuvent varier spatialement et à travers le temps, et comment ceci pourra ultimement améliorer notre compréhension des processus cognitifs, comportementaux et des maladies neurologiques.Le premier chapitre fournit une introduction plus détaillée de ces concepts et de la structure de cette thèse. Le second chapitre offre d’abord un survol de la neuroanatomie structurelle et fonctionnelle du cerveau, ce qui introduit les traits qui seront utilisées pour mesurer le cerveau dans les chapitres suivants. Ces sections sont suivies d’un court résumé des différences inter-espèces qui sont observées, au niveau macroscopique, entre le cerveau humain et celui des primates. Ceci met l’emphase sur l’importance de l’étude des traits quantitatifs au niveau interindividuel et sur le fait que des variations génétiques sont nécessairement une cause importante de cette variation interindividuelle. La seconde section de ce chapitre offre donc un survol de l’organisation structurelle et fonctionnelle du génome, ainsi que des types de variations génétiques qui peuvent y être trouvées. Vu l’importance des traits quantitatifs, une description détaillées des mécanismes par lesquels la variance des traits quantitatifs peut être héritée est fournie, suivie d’une description des méthodes statistiques qui permettent d’estimer cet effet et des paramètres d’intérêt qui en découlent.Ensuite, the troisième chapitre jette un premier regard sur la génétique quantitative de la structure du cortex cérébral, spécifiquement du point de vue des interactions entre l’âge et les influences génétiques sur l’épaisseur corticale. Le quatrième chapitre s’attarde aux influences génétiques au niveau fonctionnel, spécifiquement du point de vue de la connectivité fonctionnelle au repos. Ceci inclut la cartographie complète de l’héritabilité, de ses interactions avec l’âge et des corrélations génétiques à travers le connectome fonctionnel en entier. Les résultats sont ensuite analysés et interprétés en rapport à l’histoire évolutive des systèmes fonctionnels du cerveau. Finalement, le cinquième chapitre dépasse l’analyse seule des aspects structurels et fonctionnels pour démontrer comment les résultats des chapitres précédents peuvent être utilisés dans l’étude d’autres traits liés aux aptitudes cognitives, au comportement et aux maladies. Le focus est placé sur la génétique de l’intelligence et sur l’identification de régions du cerveau où les mesures corticales sont sous l’influences des mêmes facteurs génétiques.Dans l’ensemble, ces résultats démontrent que la variation génétique est une cause importante de variation interindividuelle dans les mesures structurelles et fonctionnelles du cerveau. Ils démontrent aussi que l’étude détaillée et la juste interprétation de ces influences pourrait nous fournir d’importantes informations sur la génétique des traits cognitifs, comportementaux, des maladies neurodégénératives et peut-être même sur l’évolution du cerveau humain