Die Funktion des Transkriptionsfaktors Miz1 in Schwann-Zellen des peripheren Nervensystems

Die Differenzierung und Myelinisierung von Schwann-Zellen, den Gliazellen des periphereren Nervensystems (PNS), basiert auf einer feinabgestimmten, transkriptionellen Regulation durch diverse Transkriptionsfaktoren und Chromatin-Modifikatoren. Miz1 (MYC-interacting zing finger protein 1) gehört zu der Familie der BTB/POZ-Zinkfinger-Transkriptionsfaktoren und ist involviert in die Kontrolle des Zellzyklus, der Apoptose, der Differenzierung, des vesikulären Transports und der Autophagie. Für die stabile Interaktion mit Chromatin ist Miz1 auf eine Tetramerisierung über die N-Terminale POZ-Domäne angewiesen. In dieser Arbeit wurde die POZ-Domäne von Miz1 in Mäusen mithilfe eines Cre-lox-Systems spezifisch in den Schwann-Zellen des PNS deletiert (Miz1∆POZ). In der Folge entwickelten adulte, 90 Tage alte (P90) Miz1∆POZ-Mäuse eine periphere Neuropathie, die neuropathologisch von Lähmungserscheinungen sowie motorischen Defiziten – und ultrastrukturell von einer De- und Dysmyelinisierung der Myelinscheide peripherer Axone begleitet wurde. Interessanterweise kam es nach einer ca. einen Monat andauernden, akuten Erkrankung in Miz1∆POZ-Mäusen zu einer spontanen Regeneration und Remyelinisierung, die eine fast vollständige Kompensation neurologischer Symptome zufolge hatte. Molekularbiologische Untersuchungen konnten frühe, Genexpressionsänderungen in Miz1∆POZ-Schwann-Zellen in 30 Tage alten Mäusen identifizieren: ein Alter in dem die postnatale Entwicklung peripherer Nerven abgeschlossen ist und noch keine ultrastrukturellen oder neurologischen Unterschiede zwischen Kontroll- und Miz1∆POZ-Tieren beobachtet werden konnten. Eine Genom-weite Transkriptomanalyse im N. ischiadicus an P30 mithilfe der RNA-Sequenzierung-Technik (RNA-Seq) offenbarte ein Set hochregulierter Gene, die überwiegend mit der Stimulation des Zellzyklus und der Zellteilung assoziiert werden. In Übereinstimmung mit dieser Beobachtung persistierte in Miz1∆POZ-Nerven eine langsam anwachsende Population von Schwann-Zellen im Zellzyklus, wohingegen unter Kontrollbedingungen alle Schwann-Zellen ausnahmslos den Zellzyklus nach abgeschlossener, postnataler Entwicklung verließen. Weiterhin konnte mithilfe von in vitro und in vivo ChIP-Experimenten gezeigt werden, dass, unter den initial deregulierten Genen aus der RNA-Seq, die Expression der Histon-Lysin(K)-Demethylase Kdm8, unter direkter Kontrolle von Miz1 steht. Miz1 reprimiert die Kdm8-Expression, höchstwahrscheinlich im Zuge der finalen postnatalen Differenzierung von Schwann-Zellen, die mit ihrem Austritt aus dem Zellzyklus verbunden ist. Im Einklang mit dieser Beobachtung konnte belegt werden, dass KDM8 die Proliferation von Schwann-Zellen über die Demethylierung von H3K36me2 fördert. Die vorgestellten Daten deuten darauf hin, dass Zellzyklus-assoziierten Genen unter Normalbedingungen durch eine zunehmende H3K36-Di-Methylierung in Richtung der 3’UTR reprimiert werden. Diese Inhibition war hingegen in Miz1∆POZ-Nerven infolge einer verstärkten Demetyhlierung durch KDM8 aufgehoben. Dies ist das erste Mal, dass Miz1 und die epigenetische Regulation der H3K36-Methylierung über KDM8 mit der Schwann-Zell-Entwicklung und der Pathogenese einer peripheren Neuropathie in Verbindung gebracht wurden