Mise au point et évaluation de nouveaux revêtements de stents pour application cardio-vasculaire

The purpose of this work was to study the biocompatibility of a dextran-graft-polybutylmethacrylate copolymer coated on cobalt chromium metallic stent. This study was divided in 3 parts: 1/the production of the copolymer and its physico-chemical characterization; 2/ its in vitro evaluation and 3/ its in vivo evaluation in several models. In the first step, 2 copolymers with different concentrations were synthetized and shaped for the following experiments. Their FTIR examination, contact angle measurement and a first in vivo implantation to evaluate foreign body reaction lead to the selection of one copolymer: the Dex-PBMA. No chronicle inflammatory reaction was noticed. Dynamic tests and SEM observations of coated stents confirmed the presence and the resistance of the Dex-PBMA coating. In vitro tests showed both low bacterial and platelet adhesions and a moderate thrombogenicity. An ex vivo test under flow with a model molecule – the Tacrolimus – showed the ability of Dex-PBMA to deliver drug. In vitro, the human endothelial progenitors and mesenchymal stem cells adhesion and proliferation were low but didn’t reveal any toxic effect. Finally Dex-PBMA coated stent were implanted in vivo in a healthy rat aorta model of stenting then in a rabbit model of restenosis. In rat, the intimal hyperplasia was moderate and an endothelium was present 30 days after stent implantation. First rabbit implantation confirmed these trends nevertheless this study must be extended to obtain significant results. In conclusion, these data demonstrate that Dex-PBMA is an interesting material for stent coating.L’objectif de ce travail est d’évaluer la biocompatibilité d’un copolymère de Dextrane- Polybutylmethacrylate utilisé comme revêtement de stent métallique en Cobalt-Chrome. L’étude s’est déroulée en trois phase : 1/La production du polymère et la caractérisation physico-chimique, 2/L’évaluation in vitro et 3/L’évaluation in vivo dans plusieurs modèles. Dans un premier temps deux copolymères de concentrations distinctes ont été synthétisés et mis en forme pour les différentes expériences. Leur caractérisation par FTIR, mesure d’angle de contact et une première implantation in vivo évaluant la réaction à corps étranger a permis d’ensélectionner un : le Dex-PBMA. Aucune réaction inflammatoire chronique n’a été observée. Desépreuves dynamiques et une observation des stents recouverts au MEB ont permis de confirmer la présence et la tenue du film de Dex-PBMA sur les stents. Des tests in vitro ont montré une faible d’adhésion bactérienne et plaquettaire ainsi qu’une thrombogénicité modérée. Un dispositif sous flux ex vivo et l’utilisation d’une molécule modèle - le Tacrolimus – ont montré la faisabilité d’utiliser le Dex-PBMA comme plateforme de libération de substances. In vitro, l’adhésion et la prolifération des progéniteurs endothéliaux ainsi que des cellules souches mésenchymateuses étaient faibles mais aucun effet toxique n’a été noté. Finalement les stents recouverts de Dex-PBMA ont été implantés in vivo dans un modèle d’aorte saine de rat puis dans un modèle de resténose chez le lapin. Chez le rat, après 30 jours, une hyperplasie limitée, l’absence de macrophage et une réendothélialisation des mailles ont été observées. Les premières implantations chez le lapin ont confirmé ces tendances mais l’étude doit être élargie afin d’en tirer une conclusion plus fiable. En conclusion, ces données démontrent que le Dex-PBMA est un matériau intéressant pour le revêtement de stent