CARATTERIZZAZIONE DELLA FUNZIONE DI PI3K-GAMMA COME NUOVO BERSAGLIO TERAPEUTICO NELLA FIBROSI CISTICA

La fibrosi cistica (FC) è una malattia genetica a trasmissione autosomica recessiva (AR) causata dalla mutazione del gene CFTR (regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica) che codifica per un canale del Cloro AMP ciclico dipendente. Sebbene la FC si presenti come una malattia multiorgano, l’apparato respiratorio è quello principalmente coinvolto e la cui disfunzione porta alle morte dei pazienti affetti in giovane età. Sono state sviluppate diverse molecole in grado di potenziare o di correggere il canale mutato, ma al momento nessuna di queste ha dimostrato di essere realmente efficace. L’obiettivo di questa ricerca è quello di sviluppare un nuovo trattamento efficace per la FC. Recentemente è stato dimostrato che la fosfoinositide 3-chinasi gamma (PI3K-g) agisce come proteina scaffold regolando negativamente l’AMP ciclico (AMPc). L’ipotesi fondante di questo lavoro è che l’enzima PI3Kγ sia implicato nell’attivazione del canale CFTR mediante la sua attività sull'AMPc, e che interrompendo questa sua regolazione si possa ottenere una maggiore attività del CFTR. In questo contesto, si inserisce il ruolo del peptide derivato dall’enzima PI3K-g, (brevetto n° PCT/IB2015/059880), che è in grado di interrompere questa attività scaffold. Dai risultati ottenuti si evidenzia che il peptide derivato da PI3K-g è in grado di aumentare i livelli di AMPc in un compartimento cellulare ben confinato. Questo si traduce in una maggiore attivazione e funzionalità del CFTR. Nel complesso questi dati mostrano quindi un ruolo importante per il peptide derivato da PI3K-g come un nuovo potenziatore del CFTR