Nicotine and adolescence: behavioral effects in Swiss mice of pharmacological treatment for addiction

A nicotina é a principal substância farmacologicamente ativa no cigarro responsável pela dependência. Tem sido demonstrado que os adolescentes, ao serem expostos à nicotina, aumentam os riscos de adquirir dependência duradoura. Estratégias para facilitar a interrupção do seu uso têm sido desenvolvidas, porém pouco se sabe sobre os efeitos da exposição à nicotina na adolescência e menos ainda dos efeitos de curto e longo prazos dos tratamentos disponíveis para a reversão da dependência. O objetivo desse trabalho foi analisar o comportamento no teste do Labirinto em Cruz Elevado (LCE) e no Campo Aberto (CA) de camundongos expostos à nicotina na adolescência e em seguida tratados com vareniclina ou bupropiona. Do dia pós-natal 30 (PN30) a PN45, 899 camundongos Suíços de ambos os sexos foram expostos a uma solução de sacarina a 2% contendo 50g/ml de nicotina (NIC) ou uma solução de sacarina a 2% (SAC) em garrafas plásticas padrão. De PN46 a PN56, os animais foram tratados por via oral (gavagem) com um dos seguintes fármacos: a) vareniclina a 0,1 mg/kg (VAR1); b) vareniclina a 1,0 mg/kg (VAR2); c) bupropiona a 30 mg/kg (BUP1); d) bupropiona a 60 mg/kg (BUP2). Além dos tratamentos citados acima, dois outros tratamentos foram realizados: a) animais receberam nicotina (NIC) na conforme o método utilizado no período de exposição, recebendo adicionalmente gavagem de solução veículo; b) animais que receberam nicotina (NIC) e que receberam, por gavagem, VAR1. Os seguintes grupos experimentais foram formados (exposição - tratamento): 1) SAC-VEH; 2) SAC-NIC; 3) SAC-VAR1; 4) SAC-VAR2; 5) SAC-NICVAR1; 6) SAC-BUP1; 7) SAC-BUP2; 8) NIC-VEH; 9) NIC-NIC; 10) NIC-VAR1; 11) NIC-VAR2; 12) NIC-NICVAR1; 13) NIC-BUP1; 14) NIC-BUP2. Os animais foram comportamentalmente testados em um de três períodos diferentes: a) durante a vigência do tratamento (LCE em PN54 e CA em PN55); b) com 5 dias de encerramento do tratamento (LCE em PN61 e CA em PN62); c) com 10 dias de encerramento do tratamento (LCE em PN66 e CA em PN67). Animais diferentes foram utilizados em cada período. Em relação ao EPM, nossos principais resultados indicam que, durante a vigência, a bupropiona reverteu parcialmente o efeito ansiogênico da exposição à nicotina enquanto que a vareniclina não apresentou uma melhora consistente nos resultados. Com 5 dias de retirada, não foram observados efeitos sobre a ansiedade associadas à bupropiona, mas o tratamento combinado de nicotina com vareniclina foi marcadamente ansiolítico. Com 10 dias de retirada da bupropiona, a dose menor deste fármaco normalizou os níveis de comportamento associado à ansiedade dos animais expostos à nicotina. Neste mesmo período, o tratamento combinado de nicotina com vareniclina normalizou o comportamento ansiolítico da exposição à nicotina enquanto que o tratamento só com vareniclina (qualquer das doses) apresentou um efeito ansiolítico. Não foram observados efeitos da exposição ou tratamento sobre a atividade locomotora total dos animais. Os nossos resultados sugerem que tanto o tratamento com bupropiona quanto com vareniclina, em combinação ou não com a nicotina, apresentam um padrão seguro de uso ainda durante a adolescência.Nicotine is the main pharmacologically active substance in cigarettes responsible for dependency. It has been shown that teenagers that are exposed to nicotine, have increased risks of acquiring long lasting dependence. Strategies to facilitate the interruption of nicotine use have been developed, but little is known about the effects of nicotine exposure during adolescence and even less of the short and long-term effects of the treatments available for the reversal of the dependency. The objective of this work was to analyze behavior, in the Elevated Plus Maze test (LCE) and in the Open Field test (CA), of mice exposed to nicotine during adolescence and then treated with bupropion or varenicline. From post-natal day 30 (PN30) to PN45, 899 male Swiss mice were exposed to a 2% saccharine solution containing 50 g/ml of nicotine (NIC) or to a 2% saccharine solution (SAC) in standard plastic bottles. From PN46 to PN56, the animals were treated orally (gavage) with one of the following drugs: a) 0.1 mg/kg varenicline (VAR1); b) 1.0 mg/kg varenicline (VAR2); c) 30 mg/kg bupropion (BUP1); d) 60 mg/kg bupropion (BUP2). In addition to the above treatments, two other treatments were performed: a) animals received nicotine (NIC) in accordance with the method used during the exposure period, receiving additionally vehicle solution by gavage; b) animals receiving nicotine (NIC) and who received, by gavage, VAR1. The following experimental groups were then formed (exposure-treatment): 1) SAC-VEH; 2) SAC-NIC; 3) SAC-VAR1; 4) SAC-VAR2; 5) SAC-NICVAR1; 6) SAC-BUP1; 7) SAC-BUP2; 8) NIC-VEH; 9) NIC-NIC; 10) NIC-VAR1; 11) NIC-VAR2; 12) NIC-NICVAR1; 13) NIC-BUP1; 14) NIC-BUP2. The animals were behaviorally tested in one of three different periods: a) During treatment (LCE in PN54 and CA in PN55); (b) with 5 days of termination of treatment (LCE in PN61 and CA in PN62); c) with 10 days of termination of treatment (LCE in PN66 and CA in PN67). Different animals were used in each period. Regarding the LCE, our main findings indicate that, during treatment, bupropion partially reversed the ansiogenic effect of the exposure to nicotine, while varenicline did not present a consistent improvement in the results. With 5 days of termination, no effects on anxiety associated with bupropion were observed, but the combined treatment of nicotine with varenicline was markedly anxiolytic. With 10 days of termination, the lower dose of bupropion normalized the levels of anxiety-like behavior. In this same period, the combined treatment with varenicline and nicotine normalized the anxiolytic behavior from exposure to nicotine, while treatment only with varenicline (either dose) presented an anxiolytic effect. No effects of exposure or treatment were observed on the locomotor activity. Our results suggest that treatment with bupropion and varenicline, in combination or not with nicotine, have a safe profile for use during adolescence