Der Einfluss von Gremlin-1 in der koronaren Herzkrankheit und seine funktionelle Bedeutung

Die koronare Herzkrankheit ist weltweit verbreitet und insbesondere in den Industrienationen Ursache vieler Krankheits- und Todesfälle. Ihre pathologische Grundlage ist die Atherosklerose - eine chronisch-entzündliche Erkrankung der Gefäße. In den letzten Jahren tritt bei der Erforschung der Atherosklerose zunehmend die Bedeutung entzündlicher Zustände in den Fokus der Forschung. Thrombozyten sind an der Inflammationsreaktion beteiligt und sind Träger und Speicher einer Vielzahl inflammatorischer Marker. In dieser Arbeit wird die Rolle des thrombozytären Markers Gremlin-1 im Verlauf der KHK näher untersucht. Hierzu wird erstmalig die Konzentration von Gremlin-1 im Thrombozyten untersucht. Vergleichend werden die Konzentrationen des Macrophage migration inhibitory factor (MIF) - einem bekannten proinflammatorischen Zytokin und direktem Gegenspieler von Gremlin-1 - sowie der Thrombozytenaktivierungsmarker GPVI, CD62p und PAC-1 betrachtet. Die Messung der thrombozytären Konzentrationen erfolgte mittels Durchflusszytometrie, die plasmatischen Konzentrationen wurden durch ELISA-Messungen bestimmt. Es zeigt sich, dass die Konzentrationen von Gremlin-1 und MIF mit den Konzentrationen der Thrombozytenaktivierungsmarker korrelieren. Dies zeigt, dass Gremlin-1 und MIF bei einer Aktivierung der Thrombozyten vermehrt vorhanden sind und deckt sich mit der Beschreibung von Gremlin-1 und MIF als Teilnehmer der Inflammationsreaktion. Einen besonders starken Zusammenhang weist Gremlin-1 zu der Konzentration von MIF auf. Im Blutplasma wurde bereits eine direkte Interaktion beider Marker nachgewiesen. Unsere Ergebnisse weisen ihren engen Zusammenhang erstmalig im Thrombozyten nach. Bei einem Vergleich der thrombozytären Marker-Konzentrationen mit dem klinischen Ausprägungsgrad der koronaren Herzkrankheit zeigt sich für alle Marker eine höhere Konzentration bei Patienten mit einer stabilen Angina pectoris gegenüber Patienten mit akutem Koronarsyndrom. Dies ist zunächst überraschend, da aufgrund der Thrombozytenaktivierung im akuten Koronarsyndrom ein gegenteiliges Ergebnis erwartet wurde. Eine mögliche Erklärung kann in einer Dynamik der thrombozytären Konzentrationen während des Krankheitsverlaufes liegen. Ebenso ist ein Verbrauch der Thrombozyten und eine dadurch erniedrigte Konzentration der Marker denkbar. Für die Marker Gremlin-1 und MIF wurde des Weiteren ein Sezernierungs-Mechanismus beschrieben. Diese könnten während der Thrombozytenaktivierung sezerniert werden und dadurch zu den bekannten erhöhten Blutplasmakonzentrationen beitragen und somit im Thrombozyten in niedriger Konzentration vorliegen. Für Gremlin-1 zeigt sich eine statistisch signifikante abfallende Konzentration mit zunehmendem Schweregrad der koronaren Herzkrankheit. In Voruntersuchungen wurde das Verhältnis von Gremlin-1 zu MIF im Blutplasma als relevanter Faktor für die klinische Ausprägung der KHK erkannt. Dieser Einfluss lässt sich bei den thrombozytären Konzentrationen nicht nachweisen. Ein weiterer Schwerpunkt dieser Arbeit ist die Untersuchung der prognostischen Relevanz der thrombozytären Gremlin-1-Konzentration. Hierfür lässt sich in dieser Arbeit kein Anhaltspunkt finden. Es zeigt sich kein Unterschied im ereignisfreien Überleben zwischen Patienten mit einer hohen und Patienten mit einer niedrigen initialen Gremlin-1-Konzentration. Ebenso lässt die initiale Gremlin-1-Konzentration keine Rückschlüsse auf langfristig auftretende kardiovaskuläre Ereignisse zu. Da das Vorliegen eines Diabetes mellitus ein besonderer Risikofaktor im Verlauf einer koronaren Herzkrankheit ist, wird eine nähere Untersuchung des Einflusses von Gremlin-1 und MIF bei Diabetikern mit einer koronaren Herzkrankheit durchgeführt. Der Einfluss eines Diabetes mellitus auf die thrombozytären Konzentrationen von Gremlin-1 und MIF ist hierbei gering. Es lässt sich jedoch ein Einfluss auf die Plasma-Konzentrationen von Gremlin-1 und MIF bestätigen. Diabetiker weisen hierbei höhere plasmatische Konzentrationen von Gremlin-1 und MIF auf als Nichtdiabetiker. Diese Arbeit zeigt interessante neue Erkenntnisse über die Konzentration von Gremlin-1 im Thrombozyten bei Patienten mit einer koronaren Herzkrankheit. Dennoch sind viele Mechanismen und Zusammenhänge auch weiterhin unklar.So sind die genauen Interaktionen zwischen den Markern noch nicht vollständig verstanden. Auch der Zusammenhang zwischen den thrombozytären und den plasmatischen Konzentrationen wurde bislang noch kaum erforscht. Dies könnte weitere Rückschlüsse auf die Abläufe im Verlauf einer koronaren Herzkrankheit erbringen. Insbesondere die Dynamik der thrombozytären Konzentrationen während des Krankheitsverlaufes ist eine spannende Fragestellung, welche in weiteren Untersuchungen erforscht werden könnte